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RDT info logoMagazine de la recherche européenne Numéro spécial - Avril 2005 -   
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BIOLOGIE
Title  L'hippocampe et ses neurones

Comment notre cerveau code-t-il nos expériences vécues ? Quel tri opère-t-il dans la masse des informations qui lui parviennent ? Et comment parvient-il à mobiliser les souvenirs utiles ? Les neurobiologistes ont identifié les principales pièces du puzzle de la mémoire : un neurotransmetteur, le glutamate ; un mécanisme, la potentialisation à long terme (la PLT); et une région cérébrale, l’hippocampe. Mais l'assemblage de ces éléments reste mystérieux.

Neurones de l'hippocampe. Cette structure du cerveau joue un rôle majeur dans la mémorisation des faits récents. L'hippocampe fait partie du système limibique (ou paleocortex) qui est le siège des émotions et des processus de mémorisation. © INSERM/A.Represa-Bermejo
Neurones de l'hippocampe. Cette structure du cerveau joue un rôle majeur dans la mémorisation des faits récents. L'hippocampe fait partie du système limibique (ou paleocortex) qui est le siège des émotions et des processus de mémorisation.
© INSERM/A.Represa-Bermejo
Il y a 110 ans, devant la Royal Society de Londres, le grand neuroanatomiste espagnol Santiago Ramón y Cajal proposait une hypothèse révolutionnaire : l'apprentissage faciliterait l'expansion et la croissance de ce qu’il dénommait les “ protubérances ” connectant les neurones entre eux et que nous appellerions aujourd’hui des synapses. Révolutionnaire, cette hypothèse l’était car elle proposait une solution à un paradoxe problématique : comment le cerveau, dont les études anatomiques montraient alors la stabilité et la conservation des circuits neuronaux, peut-il se souvenir d’expériences vécues, par définition éphémères ? Pour paraphraser Héraclite, pour qui “on ne se baigne jamais deux fois dans le même fleuve”, Ramón y Cajal suggérait en substance que l’on ne pense jamais deux fois avec le même cerveau, puisque chaque nouvelle expérience vécue modifie les circuits neuronaux qui le constitue.

La plasticité des synapses
Visionnaire, l’idée demeura cependant spéculative, faute d’arguments expérimentaux, jusqu’en 1973. Le Suédois Timothy Bliss et le Norvégien Terje Lømo démontrent alors que, chez le lapin, une brève stimulation à haute fréquence d'une voie neuronale envoyant des informations sensorielles du cortex à l'hippocampe, augmente durablement l'efficacité de la transmission synaptique : les neurones cibles de l'hippocampe acquièrent une plus grande sensibilité à toute stimulation ultérieure. Le plus remarquable dans cette forme de plasticité, induite en quelques dizaines de millisecondes, est sa persistance : les synapses restent modifiées pour des semaines, voire des mois.

Cette découverte connue sous le nom de potentialisation à long terme (PLT) suscita un enthousiasme considérable dans la communauté scientifique. Cependant, le lien entre plasticité synaptique et processus d'apprentissage et de mémorisation restait à démontrer. Dans les années 1980, plusieurs laboratoires se sont ainsi intéressés à des formes simples d'apprentissage associatif chez le rat, comme l'association d'un son avec un léger choc électrique. Après une période de conditionnement, l'animal réagit au son seul comme il réagissait au choc électrique. L'efficacité de la transmission synaptique dans les circuits de l'hippocampe augmente alors, parallèlement aux progrès de l'apprentissage. Mais ces données n'ont qu'une valeur de corrélation et ne sont pas la preuve d'une relation de cause à effet. La pharmacologie et la génétique ont alors apporté des réponses que l'électrophysiologie ne pouvait fournir.

La transmission par le glutamate
Les travaux des équipes d'Edvard Moser et de Menno Witter ont montré que des connexions directes entre le cortex entorhinal et la région CA1 de l’hippocampe existent et suffisent à alimenter les cellules de lieu de l’hippocampe. Ici : visualisation par un marqueur d'une interaction de neurones connectant la zone CA1 de l'hippocampe (non visible, située à droite de l'image) au soma (ici en forme de croissant) de la zone CA1.
Les travaux des équipes d'Edvard Moser et de Menno Witter ont montré que des connexions directes entre le cortex entorhinal et la région CA1 de l’hippocampe existent et suffisent à alimenter les cellules de lieu de l’hippocampe. Ici : visualisation par un marqueur d'une interaction de neurones connectant la zone CA1 de l'hippocampe (non visible, située à droite de l'image) au soma (ici en forme de croissant) de la zone CA1.
A la fin des années 1980, le groupe de Richard Morris, à l’université d’Edimbourg, montre que l'administration à des rats d'un bloquant des récepteurs du glutamate (un neurotransmetteur très courant dans l’hippocampe) de type NMDA, qui bloque la plasticité des synapses sans perturber la transmission des messages neuronaux assurée par un autre récepteur, rend les animaux incapables d'apprendre une tâche de navigation spatiale, telle celle de se retrouver dans un labyrinthe. A mesure que les doses de bloquants augmentent, la plasticité synaptique diminue et les déficits mnésiques se renforcent. Les technologies de manipulation du génome ont apporté de nouveaux arguments en faveur du rôle de la transmission glutamatergique par le récepteur NMDA dans l’induction de la PLT. Chez les souris transgéniques, dont les neurones de certaines zones de l'hippocampe n'expriment pas le récepteur, la PLT est abolie et les animaux présentent corrélativement des déficits importants de mémoire spatiale.

Coordinateur du réseau européen Nappy (Network analysis of hippocampal memory processing), Edvard Moser, neurobiologiste à l’université de Trondheim (NO), explique qu’“il est maintenant largement accepté que la PLT et son contraire, la dépression à long terme (DLT), sont des mécanismes clés de stockage de l’information dans le système nerveux central. La PLT semble également jouer un rôle très différent dans l’hippocampe et dans la moelle épinière. L’intérêt actuel des chercheurs porte sur la compréhension des opérations effectuées par des circuits neuronaux donnés, grâce à la PLT et à la DLT. Ces opérations servent à lier entre eux les neurones en assemblées cellulaires et à modifier leurs relations entrée/sortie.”

Cellules de lieu et cellules d'orientation
Le projet Nappy, soutenu à hauteur de 1,83 million € par l'Union dans le cinquième programme-cadre(1), illustre bien ce déplacement de l’intérêt des neurobiologistes.

Travaux sur les effets de la nicotine dans l'hippocampe du rat. L'expression de la protéine PSA-NCAM et la production de nouveaux neurones sont deux facteurs impliqués dans la plasticité synaptique, l'apprentissage et la mémoire. On remarque que le nombre de nouveaux neurones (noyau foncé) est beaucoup plus important chez les sujets-contrôles (à gauche) que ceux ayant pris de la nicotine (à droite). © INSERM/N.Abrous & P;V.Piazza
Travaux sur les effets de la nicotine dans l'hippocampe du rat. L'expression de la protéine PSA-NCAM et la production de nouveaux neurones sont deux facteurs impliqués dans la plasticité synaptique, l'apprentissage et la mémoire. On remarque que le nombre de nouveaux neurones (noyau foncé) est beaucoup plus important chez les sujets-contrôles (à gauche) que ceux ayant pris de la nicotine (à droite). © INSERM/N.Abrous & P;V.Piazza
Travaux sur les effets de la nicotine dans l'hippocampe du rat. L'expression de la protéine PSA-NCAM et la production de nouveaux neurones sont deux facteurs impliqués dans la plasticité synaptique, l'apprentissage et la mémoire. On remarque que le nombre de nouveaux neurones (noyau foncé) est beaucoup plus important chez les sujets-contrôles (en haut) que ceux ayant pris de la nicotine (en bas).
© INSERM/N.Abrous & P;V.Piazza
Pour comprendre son importance, il faut le replacer dans la continuité des recherches menées par John O'Keefe et John Dostrovsky, à l’University College de Londres, qui avaient découvert que certaines cellules de l'hippocampe, silencieuses la plupart du temps, présentent des bouffées de décharge électrique soudaines lorsque l'animal se trouve à certains emplacements de l'environnement. Ce sont des cellules de lieu, dont l’activité électrique est liée à la position de l'animal dans l'espace. Leurs champs d'activité, à savoir la zone dans laquelle leur décharge est intense, sont établis en quelques minutes dans un environnement nouveau et, une fois établis, peuvent persister pendant des semaines.

Des cellules d’orientation, répondant cette fois à l’orientation de la tête de l’animal, ont ensuite été découvertes dans plusieurs régions connectées à l’hippocampe. Un réseau reliant cellules de lieu et cellules d'orientation pourrait donc être le support d'une certaine forme de mémoire spatiale. Jusqu’à une date récente, on pensait que ce réseau était la boucle entorhino-hippocampique, reliant le cortex entorhinal à l’hippocampe, où s’effectuait le traitement de l’information par une succession de synapses associant trois régions précises : le Gyrus Denté et les deux régions de la Corne d’Ammon baptisées CA3 et CA1.

C’est ce schéma trop simple que le travail d’Edvard Moser et ses collaborateurs, publié dans la revue Science en 2002, est venu remettre en cause. En coopération avec le groupe de Menno Witter, de l’Université Libre d’Amsterdam, ils ont montré que des connexions directes entre le cortex entorhinal et la région CA1 de l’hippocampe existent et suffisent à alimenter les cellules de lieu de l’hippocampe. Mieux, ils ont pu montrer que des cellules de lieu existent déjà dans le cortex entorhinal, même si leurs profils d’activité sont légèrement différents. A l’inverse, la destruction par une toxine du cortex entorhinal perturbe les champs de réponse des cellules de lieu de la région CA1. De simple pourvoyeur d’information qu’il était dans la vision classique, le cortex entorhinal devient un véritable centre de prétraitement des informations spatiales.

Mobiliser le souvenir
Et la mémoire dans tout cela ? “Un aspect majeur de notre projet est de développer de nouveaux paradigmes comportementaux qui permettraient de distinguer expérimentalement les différents types de mémoire épisodique, tels que la mémoire de 'quel', 'où' et 'quand' un événement se produit”, explique Edvard Moser. C’est précisément à ce dernier aspect que Moser et ses collaborateurs comptent maintenant s’attaquer, en s’appuyant sur un test d’apprentissage de paires associées. Dans ces tests, comparables à ceux utilisés en psychologie clinique pour déceler les amnésies, un rat doit apprendre à mémoriser l’association de deux stimuli successifs – une odeur et un emplacement – pour trouver de la nourriture. En 2003, Richard Morris et ses collaborateurs avaient montré dans Nature que la transmission glutamatergique dans l’hippocampe est indispensable à l’apprentissage d’un nouveau couple odeur/emplacement, mais pas à la remémoration d’un couple appris auparavant.

Grâce à une nouvelle technologie développée par la firme anglaise Axona Ltd, partenaire du projet, qui permet l’enregistrement sans fil de l’activité simultanée de plusieurs neurones chez l’animal éveillé, le consortium compte maintenant utiliser le test développé par Morris pour évaluer sa principale hypothèse : que l’activité d’ensemble de l’hippocampe durant le codage d’un nouvel apprentissage est réactivée lorsque ce souvenir est mobilisé. Une hypothèse ambitieuse qui, selon Edvard Moser, serait susceptible d’offrir “une compréhension renouvelée de la fonction de l’hippocampe, insistant sur le stockage et la remémoration des souvenirs, plutôt que sur l’apprentissage spatial.”

(1) La PLT a déjà fait l'objet de dix-sept projets de recherche dans les quatrième et cinquième programmes-cadres.


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  POUR EN SAVOIR PLUS  
 
  • Projet Nappy (Network analysis of hippocampal memory processing)
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      CONTACTS  
     
  • Edvard Moser – Norwegian University of Science and Technology – Centre for  Biology of Memory, Trondheim
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