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FTE info logoMagazin für die europäische Forschung Sonderausgabe - April 2005   
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BIOLOGIE
Title  Der Hippocampus und seine Nervenzellen

Wie codiert unser Gehirn unsere Erlebnisse? Welche Auswahl trifft es aus der Masse der Informationen, die in ihm zusammenlaufen? Und wie gelingt es ihm, die richtigen Erinnerungen abzurufen? Die Neurobiologen haben die wichtigsten Puzzleteile des Gedächtnisses identifiziert: einen Neurotransmitter, das Glutamat; einen Mechanismus, die Langzeitpotenzierung (LTP), und eine Gehirnregion, den Hippocampus. Wie diese Elemente zusammenspielen, ist allerdings noch ein Rätsel.

Nervenzellen des Hippocampus. Diese Gehirnstruktur spielt eine wichtige Rolle beim Kurzzeitgedächtnis. Der Hippocampus ist Teil des limbischen Systems (oder Palaeokortexes), dem Sitz der Gefühle und Gedächtnisprozesse. © INSERM
Nervenzellen des Hippocampus. Diese Gehirnstruktur spielt eine wichtige Rolle beim Kurzzeitgedächtnis. Der Hippocampus ist Teil des limbischen Systems (oder Palaeokortexes), dem Sitz der Gefühle und Gedächtnisprozesse.
© INSERM/A.Represa-Bermejo
Vor 110 Jahren präsentierte der große spanische Neuroanatom Santiago Ramón y Cajal vor der Royal Society in London eine revolutionäre Hypothese: Das Lernen fördere die Ausdehnung und das Wachstum dessen, was er die „Protuberanzen“ nannte – die Verbindungen zwischen den Nervenzellen, die wir heute als Synapsen bezeichnen. Das Revolutionäre an dieser Hypothese war, dass sie eine Lösung für ein schwieriges Paradox lieferte: Wie kann das Gehirn, dessen stabile Erhaltung der neuronalen Vernetzungen anatomische Studien damals bereits nachgewiesen hatten, sich an zwngsläufig vergängliche Erlebnisse erinnern? Um mit Heraklit zu sprechen, laut dem „man nicht zweimal in denselben Fluss steigen kann“, sagte Ramón y Cajal im Wesentlichen, dass man nicht zweimal mit demselben Gehirn denkt, da jede neue Erfahrung die neuronale Vernetzung, die das Gehirn konstituiert, verändert.

Plastizität der Synapsen
Die Idee, so visionär sie war, blieb mangels experimenteller Nachweise bis 1973 spekulativ. Erst dann zeigten der Schwede Timothy Bliss und der Norweger Terje Lømo, dass beim Kaninchen eine hochfrequente kurze Stimulierung einer Nervenbahn, die Sinneseindrücke vom Kortex zum Hippocampus leitet, die Leistungsfähigkeit der synaptischen Übertragung dauerhaft verbessert. Die Zielneuronen des Hippocampus erlangen dadurch eine größere Sensibilisierung für jegliche spätere Stimulierung. Besonders bemerkenswert an dieser Form der Plastizität, die binnen weniger Millisekundenbruchteile erfolgte, war ihre Persistenz: Die Synapsen blieben während Wochen bis Monaten verändert.

Diese unter dem Begriff Langzeitpotenzierung (LTP) bekannte Entdeckung sorgte in der Wissenschaftlergemeinde für einiges Aufsehen. Die Verbindung zwischen der Plastizität der Synapsen auf der einen und den Lern- und Gedächtnisprozessen auf der anderen Seite musste indessen erst noch bewiesen werden. In den 80er Jahren begannen sich mehrere Labors für einfache Formen des assoziativen Lernens bei der Ratte zu interessieren, beispielsweise der Assoziierung eines Tons mit einem leichten elektrischen Schlag. Nach einer Konditionierungsphase reagierte das Tier allein schon auf den Ton wie auf den elektrischen Schlag. Parallel mit dem Lernfortschritt nahm somit auch die Effizienz der synaptischen Übertragung in den Bahnen des Hippocampus zu. Doch diese Daten hatten zunächst nur statistischen Wert und bewiesen noch keinen Ursache-Wirkungs-Zusammenhang. Erst die Pharmakologie und die Genetik lieferten die Antworten, die die Elektrophysiologie nicht beizubringen vermochte.

Übertragung durch Glutamat
Die Arbeiten der Teams um Edvard Moser und Menno Witter haben gezeigt, dass zwischen dem entorhinalen Kortex und der Region CA1 des Hippocampus direkte Verbindungen bestehen, die genügen, um die Ortszellen des Hippocampus zu speisen. Im Bild: die Visualisierung einer Interaktion zwischen Nervenzellen der Zone CA1 des Hippocampus (nicht sichtbar, rechts vom Bild) mit dem Soma (hier in Form einer Sichel) der Zone C1 mithilfe eines Markers.
Die Arbeiten der Teams um Edvard Moser und Menno Witter haben gezeigt, dass zwischen dem entorhinalen Kortex und der Region CA1 des Hippocampus direkte Verbindungen bestehen, die genügen, um die Ortszellen des Hippocampus zu speisen. Im Bild: die Visualisierung einer Interaktion zwischen Nervenzellen der Zone CA1 des Hippocampus (nicht sichtbar, rechts vom Bild) mit dem Soma (hier in Form einer Sichel) der Zone C1 mithilfe eines Markers.
Ende der 80er Jahre zeigte das Team von Richard Morris an der Universität Edinburgh, dass durch die Verabreichung eines Glutamat-Rezeptorblockers (Glutamat ist ein im Hippocampus sehr verbreiteter Neurotransmitter) vom Typ NMDA, der die Plastizität der Synapsen blockiert, ohne die durch einen anderen Rezeptor gewährleistete Übertragung der neuronalen Botschaften zu stören, die Ratten ihre Fähigkeit verloren, eine räumliche Orientierungsaufgabe zu lernen, beispielsweise sich in einem Labyrinth zurechtzufinden. Mit steigender Dosierung der Blocker sank die Plastizität der Synapsen und die Gedächtnisausfälle verstärkten sich. Die Techniken der Genmanipulation lieferten neue Argumente, die die Rolle der Glutamat-Übertragung durch den NMDA-Rezeptor bei der Bildung der LTP bekräftigten. Bei Knockout-Mäusen, deren Nervenzellen in bestimmten Zonen des Hippocampus den Rezeptor nicht mehr exprimieren, wird die LTP unterdrückt, und die Tiere zeigen entsprechend deutliche Defizite ihres räumlichen Gedächtnisses.

„Mittlerweile“, erklärt Edvard Moser, Neurobiologe an der Universität Trondheim (NO) und Koordinator des europäischen Netzes Nappy (Network analysis of hippocampal memory processing), „ist allgemein anerkannt, dass die LTP und ihr Gegenteil, die Langzeitunterdrückung (LTD), die Schlüsselmechanismen der Informationsspeicherung im Zentralnervensystem sind. Die LTP scheint im Hippocampus und im Rückenmark noch eine ganz andere Rolle zu spielen. Derzeit richtet sich das Interesse der Forscher auf das Verständnis der Aktivitäten, die bestimmte Nervenbahnen mithilfe der LTP und LTD verrichten. Diese Aktivitäten dienen dazu, die Nervenzellen zu Zellverbänden zu vernetzen und ihre Eingang/Ausgang-Verbindungen zu verändern.“

Ortszellen und Richtungszellen
Das von der EU im fünften Rahmenprogramm mit 1,83 Millionen € unterstützte Projekt Nappy(1) illustriert die Interessenverlagerung der Neurobiologen sehr schön.

Arbeiten über die Wirkungen von Nikotin im Hippocampus derRatte. Die Expression des Proteins PSA-NCAM und die Produktionneuer Nervenzellen sind zwei an der Plastizität der Synapsen, d. h.an Lernen und Gedächtnis, beteiligte Faktoren. Es ist zu erkennen,dass die Zahl der neuen Nervenzellen (dunkler Kern) viel größer istbei den Kontrolltieren (oben) als bei jenen, denen Nikotinverabreicht wurde (unten). © INSERM/N.Abrous & P;V.Piazza
Arbeiten über die Wirkungen von Nikotin im Hippocampus derRatte. Die Expression des Proteins PSA-NCAM und die Produktionneuer Nervenzellen sind zwei an der Plastizität der Synapsen, d. h.an Lernen und Gedächtnis, beteiligte Faktoren. Es ist zu erkennen,dass die Zahl der neuen Nervenzellen (dunkler Kern) viel größer istbei den Kontrolltieren (oben) als bei jenen, denen Nikotinverabreicht wurde (unten). © INSERM/N.Abrous & P;V.Piazza
Arbeiten über die Wirkungen von Nikotin im Hippocampus derRatte. Die Expression des Proteins PSA-NCAM und die Produktionneuer Nervenzellen sind zwei an der Plastizität der Synapsen, d. h.an Lernen und Gedächtnis, beteiligte Faktoren. Es ist zu erkennen,dass die Zahl der neuen Nervenzellen (dunkler Kern) viel größer istbei den Kontrolltieren (oben) als bei jenen, denen Nikotinverabreicht wurde (unten).
© INSERM/N.Abrous & P;V.Piazza
Um ihre Bedeutung zu erfassen, muss man zu den von John O'Keefe und John Dostrovsky am University College in London durchgeführten Forschungen zurückgehen. Diese Forscher hatten herausgefunden, dass gewisse Zellen des Hippocampus, die sich die meiste Zeit ruhig verhielten, plötzlich intensiv zu feuern begannen, wenn sich ein Tier an bestimmten Orten einer gelernten Umgebung aufhielt. Es waren so genannte Ortszellen (place cells), deren elektrische Aktivität mit der Lage des Tiers im Raum variierte. Ihre Aktivitätsfelder, das heißt die Zone, in der sie intensiv feuern, entstehen in einer neuen Umgebung innerhalb weniger Minuten und können, wenn sie einmal bestehen, wochenlang erhalten bleiben.

Die Richtungszellen, die auf die Richtung reagieren, in der das Tier seinen Kopf hält, wurden kurz danach in mehreren mit dem Hippocampus verbundenen Regionen entdeckt. Ein Netz, das Ortszellen und Richtungszellen verknüpft, könnte somit neuronales Substrat einer gewissen Form des räumlichen Gedächtnisses sein. Bis vor kurzem dachte man, dass dieses Netz im medialen Temporallappen liegt, der den entorhinalen Kortex mit dem Hippocampus verbindet, d.h. in einer Struktur, wo sich die Informationsverarbeitung durch eine Folge von Synapsen über drei Regionen, den Gyrus dentatus und zwei CA3 und CA1 genannte Regionen des Ammonshorns, abspielt.

Dieses Schema wurde durch die im Jahr 2002 in der Zeitschrift Science veröffentlichten Arbeiten von Edvard Moser und seinen MitarbeiterInnen als zu einfach in Frage gestellt. In Zusammenarbeit mit der Gruppe um Menno Witter von der Freien Universität Amsterdam zeigten sie, dass direkte Verbindungen zwischen dem entorhinalen Kortex und der Region CA1 des Hippocampus bestehen, die genügen, um die Ortszellen des Hippocampus zu speisen. Ja mehr noch, es gelang ihnen der Nachweis, dass es bereits im entorhinalen Kortex Ortszellen gibt, auch wenn ihre Aktivitätsprofile etwas anders aussehen. Umgekehrt werden die Aktivitätsfelder der Ortszellen der Region CA1 durch die Zerstörung des entorhinalen Kortexes durch ein Gift gestört. Der entorhinale Kortex ist somit nicht der einfache Informationsvermittler, als der er nach klassischer Sicht galt, sondern ein richtiges Vorverarbeitungszentrum der räumlichen Informationen.

Mobilisierung des Gedächtnisses
Und wo bleibt bei alledem das Gedächtnis? „Ein wichtiger Aspekt unseres Projekts war, neue Verhaltensparadigmen zu entwickeln, die erlaubten, experimentell zwischen den verschiedenen Typen des episodischen Gedächtnisses zu unterscheiden, wie etwa der Erinnerung, ‚welches’ Ereignis sich ‚wo’ und ‚wann’ abspielte“, erklärt Edvard Moser. Diesen letztgenannten Aspekt wollen nun Moser und seine MitarbeiterInnen anhand eines auf Assoziationspaaren aufbauenden Lerntests untersuchen. In diesen Tests, die den in der klinischen Psychologie zur Ermittlung von Amnesien verwendeten Tests vergleichbar sind, muss eine Ratte lernen, die Verknüpfung von zwei einander folgenden Reizen – einen Duft und einen Ort – in Erinnerung zu behalten, um Futter zu finden. Im Jahr 2003 hatten Richard Morris und seine MitarbeiterInnen in Nature gezeigt, dass die Glutamat-Übertragung im Hippocampus für das Erlernen eines neuen Duft-Ort-Paars unentbehrlich ist, nicht aber für das Erinnern eines früher gelernten Paars.

Dank einer neuen Technik, die von einem Projektpartner, der englischen Firma Axona Ltd, entwickelt wurde und die gleichzeitige drahtlose Aufnahme des Feuerns verschiedener Nervenzellen beim wachen Tier erlaubt, will nun das Konsortium den von Morris entwickelten Test verwenden, um seine wichtigste Hypothese zu erhärten, der zufolge die Aktivität des ganzen Hippocampus während der Codierung eines neuen Lernprozesses reaktiviert wird, wenn diese Erinnerung wach gerufen wird. Eine ehrgeizige Hypothese, die laut Edvard Moser „zu einem neuen Verständnis der Funktion des Hippocampus führen könnte, das mehr Gewicht auf die Speicherung und Abrufung von Erinnerungen als auf das räumliche Lernen legt“.

(1) Die LTP war bereits Gegenstand von 17 Forschungsprojekten des Vierten und Fünften Rahmenprogramms.


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  Von Rezeptoren und Systemen
  Die DNA, das Gedächtnis des Lebens
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  Vom Vergessen zum Zusammenbruch


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  • Projekt Nappy (Network analysis of hippocampal memory processing)
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  • Edvard Moser – Norwegian University of Science and Technology – Centre for   Biology of Memory, Trondheim
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