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Die
Entwicklung von Medikamenten gleicht einem langen Hindernislauf. Zunächst
muß ein Ziel gefunden werden, ein Molekül oder eine Gruppe von Molekülen,
deren anormale Funktion mit der Krankheit zusammenhängt. Anschließend müssen
Millionen möglicher Moleküle, die sich mit dem Ziel verbinden und ihm wieder
zu einer normalen Funktion verhelfen könnten, getestet werden. Danach beginnt
die langwierige Arbeit, die Zellen auszusondern, die sich aufgrund ihrer
Toxizität oder ihres raschen Abbaus durch den Organismus nicht für den Einsatz
beim Menschen eignen.
Noch komplexer
wird die Sache, wenn es sich um Medikamente handelt, die für das Gehirn
bestimmt sind. Dies liegt in erster Linie daran, dass die so genannte
Blut-Hirn-Schranke den Durchlauf zahlreicher Substanzen verhindert. Aus
diesem Grund versagen etliche, viel versprechende Medikamente, denen es
nicht gelingt, das Gehirn zu erreichen. Im Übrigen ist das Problem der
Nebenwirkungen weitaus heikler, da sich nicht alle unerwünschten Effekte
in Tierversuchen nachweisen lassen.
Das Zeitalter
der Konsortien
Trotz dieser Hindernisse macht die Neuropharmakologie Fortschritte und
wagt sich an Störungen wie die Sucht heran (siehe Kasten). Eine der Strategien
ist Judokas wohl bekannt: den Gegner durch seine eigene Kraft überwinden.
Man hat entdeckt, dass bei vielen Gehirnfunktionen eine kleine Gruppe
von Rezeptoren eine Rolle spielt. Durch Konzentration der Forschung auf
den einen oder anderen davon könnten Medikamente für eine Reihe verschiedener
Krankheiten entwickelt werden. Für diese Strategie haben sich zwei europäische
Forschungskonsortien entschieden, die derzeit von der Europäischen Union
unterstützt werden.
Das erste,
von Alvaro Villaroel (Instituto Cajal, Madrid) koordiniert, befasst sich
mit einem Kanal, der Kaliumione durchlässt und als KCNQ-Kanal bezeichnet
wird. Es handelt sich um ein Protein, das in die Neuronenmembran eingeführt
wird und Kaliumionen nur unter bestimmten Bedingungen passieren lässt.
Sind diese gegeben, geht der Ionenfluss mit einem spezifischen elektrischen
Strom - M-Strom genannt - einher, dessen medikamentöse Modulation kognitive
Fähigkeiten verbessern kann. Jeder KCNQ-Kanal enthält eine so genannte
Alpha-Proteinkette, die derzeit im Brennpunkt des Interesses steht. Thomas
Jentsch von der Universität Hamburg, einer der Projektpartner, schrieb
dazu in der Zeitschrift Nature: "Wir kennen heute vier Typen von
Alphaketten. Die Veränderung jeder dieser Ketten ist mit einer menschlichen
Krankheit verbunden." Das Konsortium hat sich der multidisziplinären Erforschung
des KCNQ-Kanals, von seiner biochemischen Struktur bis zu den physiologischen
Eigenschaften des elektrischen M-Stroms, verschrieben. Die gewonnenen
Einsichten sollen der Entwicklung neuer Medikamente dienen. Diese Aufgabe
fällt den beiden Industriepartnern des Projekts, den Firmen Diver Drugs
in Barcelona und Neurosearch im dänischen Ballerup, zu. Ihre Bemühungen
werden sich im Wesentlichen auf neonatale Epilepsie und die Alzheimer
Krankheit konzentrieren.
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Multiple Sklerose
ist eine degenerative Erkrankung des Nervensystems, die durch eine
Autoimmunreaktion ausgelöst wird. Einem Projekt, an dem holländische,
schwedische und österreichische Teams mitwirken, ist es gelungen,
an Tiermodellen eine vielversprechende Therapie zu demonstrieren,
bei der ein monoklonaler Antikörper (erscheint in Orange) benutzt
wird, der die Autoimmunattacken blockiert.
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Das zweite
Konsortium interessiert sich für ein anderes Schlüsselmolekül der Neuronenmembran:
die Somatostatin-Rezeptoren. Warum gerade Somatostatin? Der Koordinator
dieses 12 Labors umfassenden Netzwerks, Wolfgang Meyerhof (Deutsches Institut
für Ernährungsforschung, Potsdam) erläutert die Entscheidung: "Somatostatin
ist ein Modell der Gruppe der Neuropeptide, winzig kleine Proteine, deren
Rolle in der Zellkommunikation wohl bekannt ist. Aber bevor wir sie einsetzen
können, müssen wir mehr über ihre Eigenart, ihre Pharmakologie und ihre
beschränkte in-vivo-Halbwertzeit wissen." Diese umfangreichen Forschungsbemühungen
in Sachen Somatostatin erklären sich insbesondere durch die Vielzahl von
Krankheiten, an denen dieses Peptid beteiligt ist: Alzheimer und Parkinson,
Huntington Chorea, aber auch Depressionen, Schizophrenie und Angstneurosen.
Nicht zuletzt hat dieses Molekül proliferationshemmende Eigenschaften
und ist damit interessant im Hinblick auf die Bekämpfung von Gehirntumoren.
Es ist daher verständlich, dass zwei bedeutende Unternehmen der europäischen
Pharmaindustrie, Novartis aus der Schweiz und Glaxo-Wellcome aus Großbritannien,
an dem Projekt teilnehmen.
Endogene
Morphine gegen Schmerz
Parallel zu dieser Forschung über Gehirnkrankheiten laufen umfassende
Arbeiten zu einer der größten Herausforderungen, mit denen das zentrale
Nervensystem die moderne Medizin konfrontiert: die Schmerzbekämpfung.
Dieser Zweig der Pharmakologie wurde lange vernachlässigt. Zum Glück haben
sich die Zeiten geändert. Die Entwicklung von Analgetika stellt heute
in Europa einen Markt von schätzungsweise 300 Millionen Euro pro Jahr
dar. Das ist nicht verwunderlich, wenn man bedenkt, dass die Zahl der
unter hartnäckigen, wiederkehrenden Kopfschmerzen leidenden Europäer auf
knapp 50 Millionen geschätzt wird. Chronische Schmerzen gelten heute als
erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität und sind Gegenstand fortgesetzter
Grundlagen- und angewandter Forschung.
"Morphium
ist wahrscheinlich das in der westlichen Medizin seit der längsten Zeit
gebrauchte Arzneimittel", erklärt Ian Kitchen (Universität Surrey, Vereinigtes
Königreich), der von 1996 bis 1998 ein europäisches Forschungsnetzwerk
koordinierte, dessen Mitglieder die Rolle der D-Opioide bei Schmerzkontrolle
und Abhängigkeit untersuchten. "Morphium ist bestimmt ein hervorragendes
Analgetikum, hat aber zahlreiche Nebenwirkungen. Aus diesem Grund sind
die Mediziner schon seit langem an neuen Arzneimitteln interessiert."
Die Forscher dieses Netzwerks wollten die molekularen Grundlagen der Wirkung
von Morphium, wie auch der verwandten Opioidmoleküle, die von Natur aus
in unserem Gehirn zirkulieren und als Endorphine bezeichnet werden, besser
verstehen. Ihre Untersuchungen - von der Reaktion auf Schmerzen und deren
Behandlung bei Mäusen bis zu den transgen modifizierten Opioid-Funktionen
- waren Gegenstand von rund fünfzig Publikationen in spezialisierten Fachzeitschriften.
Im Anschluss an diese Grundlagenforschung widmet sich ein von Andis Kreicbergs
(Karolinska Hopital, Stockholm) koordiniertes Programm der Suche nach
neuen Opioid-Arzneien ohne Nebenwirkungen, die auf Entzündungsschmerzen
des Fortbewegungsapparats abgestimmt sind. Diese Bemühungen sind zweifellos
ganz im Sinne der Millionen Europäer, die unter Arthritis und Rückenschmerzen
leiden.
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Ein
Medikament gegen Toxikomanie
Wie
lässt sich Lust definieren? Für den Neurobiologen handelt es sich
vor allem um die Freisetzung eines Neurotransmitters - Dopamin -
in einer Gehirnregion, die als mesolimbisches System bezeichnet
wird. Die Quelle der Lust - Essen, Sex usw., aber auch Kokain oder
Nikotin - spielt dabei keine Rolle. Auf dieser Erkenntnis beruht
die Idee, Moleküle einzusetzen, die den Dopaminrezeptor überlisten
und den Drogensüchtigen so von seiner Abhängigkeit befreien. Das
erste derartige Molekül, das so genannte BP897, wurde von der Gruppe
um Pierre Sokoloff (INSERM, Fachbereich 104, Paris) entdeckt. Für
diesen Forscher, der seit 1995 nacheinander zwei durch die Europäische
Union geförderte Forschungsnetze koordinierte, besteht "die Neuheit
des BP 897 darin, dass es nicht auf den primären, nach Drogen strebenden
Mechanismus einwirkt und folglich keine neuen Abhängigkeiten auslöst."
Derzeit laufen erste klinische Versuche.
Kontakt
Pierre Sokoloff
INSERM, Unité 104, Paris
sokol@broca.inserm.fr
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