| | |
Das
neurodegenerative Phänomen, das durch übertragbare spongiforme
Enzephalopathien hervorgerufen wird - so bezeichnet, weil das angegriffene
Gehirn unter dem Mikroskop wie ein Schwamm mit lauter kleinen Löchern
aussieht - ist seit langem bekannt, sowohl beim Menschen als auch beim Tier.
Diese in jedem Fall tödliche Krankheit führt zu einem Verlust
der motorischen Kontrolle mit anschließender Demenz und eventuellen
Lähmungen.
Seit
dem 18. Jahrhundert
Die älteste Beschreibung - der Traberkrankheit (Scrapie), von der
Schafe befallen werden - datiert aus dem Jahr 1732. Daß sie übertragbar
ist, wurde erst 1938, also zwei Jahrhunderte später, nachgewiesen.
Beim Menschen wurde die sogenannte Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD) erstmals
1920 festgestellt, aber erst Ende der 50er Jahre mit Scrapie in Verbindung
gebracht. Inzwischen kennt man noch andere, seltenere TSE-Krankheiten,
die dem Menschen gefährlich werden können: das Gerstmann-Straussler-Scheinker-Syndrom,
die familiäre, tödliche Insomnie oder Kuru. Letztere wurde in
den 50er Jahren bei einem Stamm in Neuguinea entdeckt, und erstaunlicherweise
wurde ihre Übertragung mit einem Bestattungsritual, das den Verzehr
bestimmter Organe der Toten beinhaltete, in Zusammenhang gebracht. Nachdem
dieser Brauch 1955 verboten worden war, ging die Zahl der Fälle rapide
zurück.
Und so wurden weder die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit - mit ihrer geringen
Inzidenz von 0,4 bis 1 pro Million - noch Scrapie (nach damaligem Kenntnisstand
als nicht auf Menschen übertragbar und ohne erhebliche Auswirkungen
auf die Zucht betrachtet) intensiv erforscht, bevor die oben erwähnte
BSE-Krise ausbrach. Während etliche Anzeichen für eine sogenannte
Slow-virus-Infektion sprachen, konnte kein einziges virales Partikel nachgewiesen
werden. In den 70er Jahren durchgeführte Versuche zeigten sogar,
daß das Übertragungsagens kein genetisches Material enthalten
dürfte, was allen Dogmen der Übertragung von Infektionen widersprach.
Die epidemiologischen Untersuchungen hingegen belegten, daß die
Krankheit auch einen genetischen Träger haben könnte, entweder
in Form der familiären Übertragung oder durch sporadische Mutation
bei bestimmten Personen.
|
Diese mikroskopischen Aufnahmen
von menschlichem Gehirngewebe wurden 1996 von Robert Will und seinen
Kollegen, den Mitverfassern des berühmten Lancet-Artikels,
der die BSE-Krise in Großbritannien auslöste, präsentiert.
Sie verdeutlichen die Ähnlichkeit, aber auch die erkennbare
Spezifität der Schäden, die von zwei TSE-Typen verursacht
werden: Die ersten Fotos zeigen die bereits bekannte Form der Kuru-Krankheit
(1957 bei Papuastämmen festgestellt, die das Gehirn menschlicher
Leichen verzehrten), die zweiten stammen von Patienten, die mit
der neuen Enzephalopathie-Variante infiziert wurden, die auf die
Übertragung durch kontaminierte Rinder zurückgeführt
wird.
|
80er
Jahre: erste Alarmzeichen
Erst in den 80er Jahren traten erneut ernsthafte Befürchtungen hinsichtlich
der Existenz einer infektiösen Übertragung der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
auf den Menschen auf. Zu diesem Zeitpunkt war man zu der Erkenntnis gelangt,
daß die neuen Behandlungen mit aus menschlichen Hypophysen gewonnenen
Wachstumshormonen weltweit einige Dutzend Fälle von CJD ausgelöst
hatten. Dieses Risiko konnte 1986 dank der Einführung eines gentechnisch
erzeugten Hormons jedoch ausgeschaltet werden.
Im gleichen Jahr trat mit dem Aufkommen einer neuen TSE-Form, von der
Rinder befallen wurden, ein folgenschweres Ereignis ein: BSE, auch unter
dem Namen Rinderwahnsinn bekannt. Sehr bald ging aus der epidemiologischen
Untersuchung hervor, daß sich die BSE durch eine Übertragung
von Scrapie vom Schaf auf das Rind - über die Herstellung von Mehl
tierischen Ursprungs, das dem Rinderfutter beigemischt wurde - erklären
ließe. Auch wenn umgehend Maßnahmen ergriffen wurden, um die
Epidemie an ihrer Quelle zu stoppen, kennen doch alle die "Versäumnisse",
die zur Entwicklung neuer Infektionsherde beigetragen haben ...
Auf wissenschaftlicher Ebene ist es verwunderlich, daß diese Hypothese
des Übertretens der Artengrenze bei bestimmten Spezialisten nur wenig
Aufregung auslöste. Seit zwei Jahrhunderten war die Traberkrankheit
bei Schafen bekannt, und das Dogma ihrer Nichtübertragbarkeit hielt
sich zäh und beharrlich. Es sollte noch zehn Jahre dauern (1996),
bis der Abschlußsatz des Artikels des schottischen Forschers Robert
Will und seiner Mitarbeiter, in dem sie eine neue, im Vereinigten Königreich
beobachtete Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (nvCJD) beschrieben,
wie eine Bombe einschlug: "Die plausibelste Interpretation unserer Entdeckungen
ist vielleicht, daß diese neue Variante auf einen Kontakt mit dem
BSE-Erreger zurückzuführen ist".(1)
|
Vom Schaf auf die Kuh, von der
Kuh über den Menschen auf die Maus: die Artengrenze wird übersprungen
...
|
Ein
rätselhaftes infektiöses Agens
Was ist ein Prion? Diese Frage kann bisher niemand beantworten. Die
physiko-chemischen Eigenschaften des anormalen Proteins haben seine
vollständige Reinigung bisher verhindert, seine genaue Struktur
ist unbekannt, und die den Versuchstieren eingeimpften infektiösen
Präparationen enthalten auch Fette, Zucker und Nukleidsäuren.
"Das Protein ist höchstwahrscheinlich mit dem infektiösen
Agens verbunden", erklärt Dominique Dormont. "Wir vermuten, daß
das Protein selbst das infektiöse Agens ist, aber wir haben keinerlei
Gewißheit." Und auch was die normale Funktion des PrP-Proteins
im Organismus betrifft, sind die Forscher hauptsächlich auf Vermutungen
angewiesen, da die genetisch modifizierten Mäuse auf seine Entfernung
nicht reagieren.
Ohne ein klar identifiziertes und isoliertes Agens ist es schwierig,
die Risiken der BSE-Übertragung auf den Menschen richtig einzuschätzen,
und die Präzision von Diagnosetests ist beschränkt. Die
Infektion durch ein Prion löst keine Immunreaktion aus - unmöglich
also, Antikörper festzustellen; das Prion enthält kein bekanntes
genetisches Material - und da keine Nukleidsäure vorhanden ist,
können die modernen Genamplifikationsmethoden nicht eingesetzt
werden, um es nachzuweisen. Bleibt nur die Möglichkeit, Antikörper
zu präparieren, die das PrP-Protein angreifen - auf dieser Technik
beruhen mehrere Schnelltests, die im Rahmen europäischer Projekte
entwickelt wurden und sich derzeit in der Validierungsphase befinden.
Allerdings erkennen die Antikörper auch das normale Protein,
und selbst der wirksamste Test erfaßt bestenfalls 1000 bis 10
000 infektiöse Einheiten im Hirn der Rinder. Diese Schwelle ist
jedoch viel zu hoch, um die Infektion lange vor Auftreten der ersten
klinischen Anzeichen diagnostizieren zu können (BSE hat eine
Inkubationsperiode von fünf Jahren). Vor diesem Hintergrund ist
es nicht möglich, die Ergebnisse der ersten, an Tiermodellen
vorgenommenen Forschungen über Moleküle, mit denen sich
die Überlebenschancen erhöhen lassen, direkt und unmittelbar
auf die Humanmedizin zu übertragen. |
Die (Wieder)entdeckung
des Prions
Schon bald wurde eine grundlegende Hypothese, die der Amerikaner Stanley
Prusiner Anfang der 80er Jahre entwickelt hatte - und die ihm 1997 den
Nobelpreis einbrachte -, wieder aufgegriffen: die Übertragung von
TSE-Krankheiten durch ein einfaches Protein - das gleiche, aus dem die
fibrillären Ablagerungen bestehen, die in den angegriffenen Hirnen
zu finden sind. Bei diesem neuartigen infektiösen Agens, das Prusiner
Prion (proteinaceous infectious particle) nennt, handelt es sich um die
Isoform eines normalen Proteins des Organismus, das sogenannte PrP, das
durch Mutationen verändert wurde. Proteine bestehen ja aus einer
linearen Kette von Aminosäuren, die auf ganz bestimmte Weise geknickt
ist, und genau dieser Knick soll sich hier verändern. Diese geringfügige
Veränderung hat erhebliche Auswirkungen auf die physiko-chemischen
Eigenschaften des Proteins: Es wird hydrophob, verfestigt sich und kann
nicht mehr abgebaut werden. In der Folge sammelt es sich so im Gehirn
an und führt zur Zerstörung der Neuronen.
Der infektiöse Charakter der Krankheit soll mit der Fähigkeit
des modifizierten Proteins (allein oder in Verbindung mit anderen, unbekannten
Elementen) zusammenhängen, die Konformationsveränderung des
normalen, in jedem Organismus vorhandenen PrP-Proteins auszulösen.
Diese Veränderung soll genetischer Art sein und mit Genmutationen
des PrP-Proteins einhergehen. Dieser atypische Mechanismus wirft jedoch
etliche Fragen auf. Die von der Europäischen Kommission eingesetzte
europäische BSE-Forschungsgruppe unter Leitung von Charles Weissmann,
einem renommierten europäischen Prionenspezialisten, der heute in
der Abteilung für Neurogenetik des Imperial College in London arbeitet,
hat diese Fragen zusammengetragen.
Die europäische
Wissenschaft auf dem Kriegspfad
Zwei große Fragenkomplexe wurden ermittelt. Der erste ist mit den
praktischen Aspekten von BSE verbunden. Ist die Rinderseuche wirklich
auf den Menschen übertragen worden? Wie läßt sich das
Übertragungsrisiko abschätzen? Welche Gewebe sind infiziert?
Wie könnte man wirksame Methoden für Diagnose, Inaktivierung,
Behandlung usw. entwickeln? Die zweite Gruppe betrifft die Grundlagenforschung:
Art des infektiösen Agens, Übertragungsweise, Pathogenese- und
Transportmechanismus, Spezifität, Suszeptivitätsfaktoren usw.
Der mit 50 Millionen Euro ausgestattete Aktionsplan, den die Kommission
auf den Weg gebracht hat, ist in erster Linie auf diese Forschungsthemen
ausgerichtet.
"Wir kommen nur langsam voran, wie immer in der Forschung; Projekte, die
erst 1998 gestartet wurden, dürften erst in fünf oder sechs
Jahren sichtbare Ergebnisse hervorbringen", betont Dominique Dormont,
Mitglied des ständigen Ausschusses der europäischen BSE-Forschungsgruppe.
Dennoch hat der Aktionsplan nach Ansicht dieses französischen Forschers,
der sich seit über 20 Jahren mit diesem Thema befaßt, schon
jetzt einiges bewirkt. "Die europäischen Projekte verlangen eine
bessere Festlegung der Kooperationsziele, sie zwingen die Partner, sich
regelmäßig zu treffen und schneller zu arbeiten als im Rahmen
einer informellen Zusammenarbeit." "Darüber hinaus", sagt Maria Vidal-Ragout,
zuständig für die BSE-Projekte bei der GD Forschung der Europäischen
Kommission, "haben die Ausschreibungen das Interesse von Labors geweckt,
die bis dahin nicht auf Prionen spezialisiert waren, aber über die
für ihre Untersuchung wichtigen Kenntnisse verfügten."
"In der Epidemiologie zeichnen sich bereits konkrete Ergebnisse ab, weil
es sich hier um die ältesten Projekte handelt", so Dominique Dormont
weiter. "Die Diagnosemittel sind heute überall in Europa gleich,
es sind die besten, die verfügbar sind. Es gibt keine Region auf
der Welt, die sich einer so bemerkenswerten BSE-Kontrolle rühmen
könnte. Im Bereich dieser Epidemiologie ist ein Netzwerk entstanden,
das alle europäischen Labors umfaßt, die an Prionen arbeiten.
Es hat beispielsweise erlaubt, zwischen der Human- und der Tiermedizin
Schnittstellen zu schaffen. Dies ist natürlich von grundlegender
Bedeutung, wenn man bedenkt, daß die bovine Enzephalopathie auf
den Menschen übergegangen ist."
ie sich auf dem Symposium, das letzten September von der Europäischen
Kommission in Tübingen organisiert wurde(2),
gezeigt hat, konnte dank der europäischen Mobilisierung in kurzer
Zeit eine beeindruckende Wissensgrundlage aufgebaut werden. "An dem Tag,
an dem das infektiöse Agens endgültig identifiziert ist, wird
sich alles weitere von selbst ergeben", schließt Dominique Dormont.
"Die Techniken der Molekularbiologie erlauben, sehr schnell voranzukommen;
wir werden in der Lage sein, an Nachweistests zu arbeiten, ohne erst zehn
verschiedene Hypothesen formulieren zu müssen, wir werden die Prävalenz
des Agens bewerten können anstatt die der Krankheit usw. Das bedeutet
nicht, daß alle Probleme auf einen Schlag geregelt sind. Selbst
dann steht uns noch eine Menge Arbeit bevor. Ein Problem, das für
die Volksgesundheit derart bedrohlich ist wie die spongiformen Enzephalopathien,
kann nur durch einen Durchbruch in der Grundlagenforschung gelöst
werden."
(1)
R. G. Will, J. W. Ironside, M. Zeidler, S. N. Cousens, K. Estibeiro, A.
Alperovitch, S. Poser, M. Pocchiari, A. Hofman, P. G. Smith, A new variant
of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK, Lancet 1996, 347: 921- 25
(2) Characterisation and diagnosis of prion diseases in animals and man,
Tübingen symposium, 23.-25. 9.1999.
Ein
universeller Mechanismus?
Das Prion-Phänomen beschränkt sich nicht auf die TSE von
Säugetieren. Es wurde nachgewiesen, daß bestimmte "Mutationen",
die von den von Mendel aufgestellten, seit über 20 Jahren bekannten
Regeln der Genetik bei Hefe oder bestimmten Pilzen abweichen, "Prionenmechanismen"
ins Spiel bringen. Hier stößt man auf Konformationsveränderungen
von Proteinen, die übertragbar und von der Expression der Gene
unabhängig sind. Dabei kann man mit Hefe viel einfacher Experimente
in Molekularbiologie, Biochemie und Genetik durchführen als mit
den TSE-Tiermodellen. So zielt das im Rahmen des Aktionsplans ausgewählte,
von der Universität Kent koordinierte Projekt Maintenance
and transmission of yeast prions: a model system, an dem französische
und deutsche Laboratorien teilnehmen, darauf ab, anhand des Hefemodells
den universellen Charakter des Prionmechanismus' festzustellen und
zu beschreiben - ein wichtiger Beitrag zum Verständnis des infektiösen
TSE-Agens und seiner Übertragungsmechanismen. |
|
