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RDT info logoMagazine de la recherche européddee Nr 51 - Dezember 2006   
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 e-Inclusion, Pro und Kontra
 Biotechnologien: Steigender Beliebtheitsgrad
 "Ein Wissenschaftler, der Tacheles redet, kann Schaden anrichten"
 Diabetes + Obesität = Diabesität
 Die Geschichte des Hefegenoms
 Rebell aus vielen Gründen
 Auf den Spuren der sechziger Jahre
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JAHRESTAG
Title   Die Geschichte des Hefegenoms

Vor zehn Jahren kündigten die Zeitschriften Science und Nature die erste vollständige Sequenzierung eines eukaryotischen Einzellers an. Dieser wissenschaftliche Durchbruch, der auf die Zusammenarbeit einiger Hundert europäischer, nordamerikanischer und japanischer Wissenschaftler zurückgeht, hat den Eintritt der Molekularbiologie in die revolutionäre Ära der Genomik eingeleitet. Dies ist ein Rückblick auf diese durch die EU-Kommission initiierte Großtat, deren Jahrestag in diesem Jahr begangen wird(1).

Saccharomyces cerevisiae bei der Zellteilung.
Das Hefebakterium
Saccharomyces cerevisiae bei der Zellteilung. Zu erkennen sind noch zahlreiche Narben von früheren Knospungen. Als das Hefegenom sequenziert wurde (1996), erkannte man erstaunt, dass fast 50% der Hefegene mit menschlichen Genen identisch sind. „Menschlichkeit“ der Hefe oder "Primitivität" des Menschen?
„Man sprach bereits von einem unendlich groß angelegten Projekt, der Entzifferung des menschlichen Genoms. Uns erschien es einfacher, erst einmal ganz bescheiden mit der Hefe zu beginnen, um die genetische Karte eines komplexen Organismus zu erhalten“, erinnert sich André Goffeau, Biologe an der Katholischen Universität von Leuwen in Belgien (UCL - BE), der Initiator und Koordinator des Europäischen Netzwerkes zur Sequenzierung des Hefegenoms (EYGSN - European Yeast Genome Sequencing Network) war. „Wir haben uns in die Mobilisierung zahlreicher Labors um dieses gemeinsame Ziel herum gestürzt. Es war ein spannendes Abenteuer, das menschliche und technische Verbindungen zwischen zwei Gemeinschaften festigte, der Gemeinschaft der Molekularbiologen und derjenigen der Informatiker.“ Die Idee entstand im Jahr 1986. Das Projekt wurde in einer Höhe von 20 Millionen EUR durch die Union gefördert.

Die Wahl der Saccharomyces cerevisiae hatte einen gewissen Symbolcharakter. Die Verwendung von Hefe bei der Brot-, Bier- und Weinherstellung ist eine „biotechnologische Pioniertat“, die weit in die Geschichte der Menschheit zurückgeht. Aber dieser Mikroorganismus bot sich auch als absolut angemessene Zielscheibe für die Forschung an. Wie bei allen eukaryotischen Lebewesen (zu denen wir auch gehören) sitzt die genetische Information im Kern und den Mitochondrien der Zelle. Die Hefe, deren Verwendung als Modellorganismus weit verbreitet ist, ist ein ideales Werkzeug, um die fundamentalen Mechanismen der Eukaryoten zu verstehen - wie die Kondensation, die Rekombination oder die Chromosomen-Segregation bei der Zellteilung oder die Genese der Mitochondrien. Alles unverzichtbares Wissen zum Verständnis der Vorgänge in den menschlichen Zellen.

Methodische und konzeptuelle Beiträge
Um die sechshundert Wissenschaftler aus 92 europäischen und vier Labors in Amerika, Kanada und Japan beteiligten sich an diesem Abenteuer. Unter der Aufsicht von André Goffeau koordinierten dreizehn Genetiker diese beeindruckende Baustelle, auf der die 16 Hefechromosomen entziffert werden sollten. Nach sieben Jahren Arbeit (1989-1996) hatte das Projekt 12 Millionen Basen sequenziert, die um die 6.000 potentielle Gene darstellten. Diese Arbeit war Anlass für die Publikationen in den Zeitschriften Science und Nature.

Für Bernard Dujon, wissenschaftlicher Direktor des Institut Pasteur, dessen Abteilung Molekulargenetik der Hefen rund 15% der Sequenzierung koordiniert hat „stellt dieses Projekt sowohl eine Pionierarbeit auf wissenschaftlicher Ebene dar als auch eine Glanzleistung für die Zusammenarbeit auf europäischer Ebene. Der gesamte Umfang des Genoms hat uns aus methodischer Sicht vor allem die Möglichkeit gegeben, Fortschritte bei der Entwicklung und Automatisierung von Sequenzierungstechniken zu erreichen und uns bereits von Anfang an der DNA-Chip- Technologie zu bedienen. Im Bereich der konzeptuellen Entwicklungen sind durch die Sequenzierung der Hefe neue Fragen und Ansätze entstanden. Beispielsweise: Weshalb gab es so viele völlig neue Gene, die man vorher nicht erahnen konnte und auch keine erkennbaren Funktionen hatten? Weshalb gab es so viele duplizierte Gene? Jetzt kennt man die Antworten auf diese Fragen, aber, wie immer in der wahren Forschung, führte kein gerader Weg dorthin. Eine weitere Frage war, weshalb bestimmte Gene in ganz bestimmten Augenblicken eingriffen? Dank der Chips kann man das Transkriptom einer Zelle (oder eines Gewebes) bestimmen, d.h. man kann die Summe der transkribierten Gene in einer Zelle messen. So ermöglichten experimentelle anhand der Hefe entwickelte Systeme beispielsweise, bestimmte molekulare Systeme des Krebses zu verstehen.“

Eine weitere treibende Kraft bei dieser riesigen Unternehmung ist Jean- Luc Souciet, Professor an der Universität Louis Pasteur in Straßburg (F), der heute das französische Projekt Génolevures (CNRS) koordiniert und sich auf komparative Genomstudien konzentriert, wobei er mehrere Hefearten miteinander vergleicht. Für ihn „hat das Projekt EYGSN den Anfang einer Revolution in der europäischen und internationalen biologischen Forschung gekennzeichnet. Durch ihre vernetzte Organisationsstruktur konnten Labors miteinander kooperieren, die aus verschiedenen Kulturen stammten. Viele unter uns haben Partnerschaften geschlossen, die zu neuen Entdeckungen geführt haben. Auch heute noch sind die positiven Auswirkungen dieses Projekts in der Forschergemeinde spürbar.“

Eine grundlegende Bestandsaufnahme
So wie dies bereits Piotr Slonimski, ehemals Direktor des Genetiklabors des französischen Forschungszentrums (CNRS) in Gif-sur-Yvette (FR) 1990 zum Ausdruck gebracht hat, ist es nicht verboten, die erste Sequenzierung eines einfachen eukaryotischen Organismus wie des Hefebakteriums in die Tradition der großen grundlegenden wissenschaftlichen Bestandsaufnahmen zu stellen, zu der Kepler, Linné oder Mendeleïev beigetragen haben. Die Sequenzierung der Hefe hat eine riesige Entwicklung hervorgerufen, die sich auf die Eroberung des Genoms so genannter Modellorganismen ausgeweitet hat. Dazu gehören zahlreiche Bakterien und Archaeen, Caenorhabditis elegans, ein Wurm, Arabidopsis thaliana, eine Pflanze, die Fliege Drosophila melanogaster, die Maus oder auch die erst kürzlich aufgenommenen Schimpansen und zahlreiche andere. Heute stehen fast 400 hauptsächlich bakterielle Genomsequenzen zur Verfügung. Von diesen wurden zahlreiche aus medizinischen oder wirtschaftlichen Gründen - wie der Tuberkelbazillus, pathogene Hefen von Pflanzen und Tieren, Bakterien aus der Milchindustrie, der Reis (Grundnahrungsmittel für die Hälfte der Menschheit) - oder aus rein wissenschaftlichen Gründen (Erfassung der Evolution und der biologischen Vielfalt) ausgewählt.

Die Zeit zurückspulen
Die Sequenzierung allein reicht allerdings nicht aus, um die Funktionsweise der Genome zu verstehen. Die Fortschritte in der Molekulargenetik haben den Weg für neue Disziplinen frei gemacht, wobei der Schritt von der strukturellen zur funktionellen Genomik, die die Funktionen der verschiedenen Genprodukte sowie ihre Interaktionen untersucht, gefördert wurde. Die schnellen Fortschritte bei der Genomsequenzierung und der in silico Analyse haben die komparative Entdeckung der lebenden Welt (die komparative Genomik) auf den ersten Platz unter den Methoden zur Wissensproduktion gebracht, auf die sich die neuen fundamentalen Entdeckungen stützen.

„Durch den Vergleich der genetischen Sequenzen verschiedener Hefen kann man weit mehr über die Funktion der Gene entdecken“, erklärt Bernard Dujon. „Durch die komparative Genomik ist es auch möglich geworden, die Zeit zurückzuspulen, um die Evolution der Arten zu verstehen und die dafür verantwortlichen Mechanismen zu erhellen. Man versteht besser, wie Gene geboren werden und sterben und folglich, wie sich die biologischen Funktionen in den verschiedenen Entwicklungslinien Tausender aufeinander folgender Generationen verändern. Zum Beispiel haben Menschen und Primaten aufgrund einer Mutation der entsprechenden Gene, die Kapazität zur Synthetisierung von Vitamin C (Ascorbinsäure) verloren, wogegen die Mehrheit der benachbarten Tierarten diese Synthese durchführen kann und deshalb niemals unter Skorbut leiden wird, unabhängig von der Zusammensetzung ihrer Nahrungsmittel. Man sieht also, wie die Geschichte, d.h. der zufällige Genverlust bei unseren direkten Vorfahren, einen Zwang in das heutige Leben bringt, d.h. die Notwendigkeit Vitamin-C-haltige Nahrungsmittel aufzunehmen bei uns und nicht bei den anderen. Mit den Hefen kann man das Spektrum derartiger Forschungen auf Milliarden von Generationen erweitern und Phänomene beobachten, die das menschliche Genom alleine nicht enthüllen kann. Unsere Fähigkeit zur Entschlüsselung der Gesamtheit der Genomtexte lässt die Biologie in einem neuen Licht erscheinen, wodurch eine neue intellektuelle Verschmelzung zwischen den beiden Wurzeln der lebenden Welt - der Funktion und der Geschichte ermöglicht wird.“

(1) Pour marquer cet anniversaire, une conférence scientifique s'est tenue à Bruxelles en septembre 2006.


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    „Genomstudien, die in so differenzierten Umgebungen wie Ozeanen, Böden oder Klärschlämmen durchgeführt werden, bezeugen eine mikrobiologische Vielfalt, von der man lange Zeit nichts geahnt hatte“, stellt Jean-Luc Souciet (Génolevures) fest. Wir kennen wahrscheinlich nur ungefähr 1% der Bakterienarten, die anderen sind bislang unerkannt an uns vorüber gezogen. Und dennoch, die Bakterien stellen rund 60% der Biomasse des Globus dar.

    Diese geheimnisvollen Mikroorganismen, die eine eindrucksvolle metabole Fähigkeit an den Tag legen, stellen ein reichhaltiges Genreservoir dar, dem in Umweltsanierungs - maßnahmen und/oder der Sanierung von Industriebrachen eine wichtige Rolle zukommen könnte. „Die technischen Vorsprünge der vergangenen zehn Jahre geben uns die Mittel an die Hand, um diese grundlegenden Elemente zu entdecken. Damit können wir uns zu den Interaktionen der unsichtbaren Welt der Bakterien, Protozooen, Pilze, Hefen und anderen natürlichen Mikroorganismen befragen, die unsere Umwelt, unsere Körper, Nahrung, Wasser und selbst die Luft bewohnen. Diese ganzen, durch Genomstudien feststellbaren Elemente könnten auch im Dienst einer nachhaltigen Entwicklung eingesetzt werden.“

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