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INVESTIGACIóN MéDICA
Title  Seguir la pista de la inflamación

¿Por qué los glóbulos blancos se ven atraídos hacia las zonas de inflamación?, ¿cómo se desplazan?, ¿se puede impedir la instalación de la inflamación crónica que caracteriza a numerosas enfermedades, modulando su migración?. Una nueva red de excelencia europea que reúne a trece institutos de cinco países de la Unión (Alemania, España, Francia, Italia, Reino Unido), así como Suiza e Israel, pretende aportar las primeras respuestas a estas cuestiones en los próximos cuatro años.

Mastocito: esta célula inmunitaria que contiene numerosas granulaciones en su citoplasma desempeña un papel fundamental en la hipersensibilidad inmediata. Estas granulaciones liberan mediadores (como la histamina), en el momento de la reacción alérgica © David, B. / Institut Pasteur
Mastocito: esta célula inmunitaria que contiene numerosas granulaciones en su citoplasma desempeña un papel fundamental en la hipersensibilidad inmediata. Estas granulaciones liberan mediadores (como la histamina), en el momento de la reacción alérgica
© David, B. / Institut Pasteur
El asma, la arteriosclerosis y la enfermedad de Alzheimer son tres patologías que afectan a órganos radicalmente diferentes pero que sorprendentemente son parecidas en sus mecanismos biológicos. Todas implican una inflamación crónica de un órgano: el pulmón, la pared arterial o ciertas regiones del cerebro. El sistema inmunitario se activa tanto que ataca a los tejidos del organismo a los que en teoría tendría que proteger contra las agresiones externas. Las enfermedades autoinmunitarias representan una forma paroxística de esta patología, de la que se siguen descubriendo nuevas consecuencias. El pasado 25 de agosto, la revista científica británica Nature publicó un estudio de un grupo israelí que establecía una relación entre la inflamación crónica, debida a sustancias irritantes del medio ambiente, y la aparición de cánceres.

Cuando las defensas se aceleran
Los mecanismos biológicos de la inflamación ordinaria están bien descritos: son reacciones de defensa de los tejidos celulares frente a una agresión extraña (infección, quemadura, alergia...). Todo empieza con una especie de señal de alarma emitida por ciertos glóbulos blancos que toma la forma de una pequeña molécula: la histamina. Esta hormona desencadena las reacciones inmediatas de la inflamación, particularmente la dilatación de los vasos sanguíneos que causa enrojecimientos bien conocidos por las personas que padecen alergias. Pero, con el fin de “reparar”, la histamina va a activar igualmente otras categorías de glóbulos blancos (los linfocitos y los macrófagos), que secretan una gran variedad de glicoproteínas de la familia de las citocinas. Estas últimas, al mismo tiempo mediadoras y amplificadoras, desencadenan a su vez la movilización de nuevos glóbulos blancos, que emprenden entonces una migración hacia el lugar en que se produce la inflamación.

La activación de las células endoteliales que cubren las paredes de los vasos sanguíneos desempeña un papel esencial en la patofisiología de múltiples formas de inflamaciones crónicas como la artritis reumática. Presentan entonces una morfología cúbica y contribuyen a la migración de los glóbulos blancos de la sangre hacia los tejidos inflamados. Estas células constituyen un objetivo biológico determinante para el desarrollo de terapias antiinflamatorias
La activación de las células endoteliales que cubren las paredes de los vasos sanguíneos desempeña un papel esencial en la patofisiología de múltiples formas de inflamaciones crónicas como la artritis reumática. Presentan entonces una morfología cúbica y contribuyen a la migración de los glóbulos blancos de la sangre hacia los tejidos inflamados. Estas células constituyen un objetivo biológico determinante para el desarrollo de terapias antiinflamatorias
Parece ser que la aceleración anormal de este proceso es el origen de la instalación de un estado de inflamación crónica. ¿Qué es lo que desencadena este mecanismo?. Para responder a esta cuestión se creó una red de excelencia europea bautizada Main-Noe (Migration and inflammation network of excellence), el pasado 18 de junio, a instancias de Ruggero Pardi, de la Fondazione Centro San Raffaele del Monte Labor, un centro de investigación biomédica de Milán de renombre mundial. “Decenas de laboratorios europeos trabajan actualmente sobre los mecanismos de la inflamación, pero lo hacen de forma muy dispersa. Algunos se especializan en los mecanismos de síntesis de tal o cual citocina, otros se interesan por sus receptores o su acción sobre la diferenciación de los linfocitos, y finalmente otros por el problema determinante de su acción sobre la migración. Contacté con varios colegas que ya habían colaborado en un anterior proyecto europeo. Decidimos aprovechar la dinámica de las nuevas herramientas de cooperación creadas por el Sexto Programa Marco para concentrarnos sistemáticamente en este único proceso. Esperamos así obtener el mejor grado de integración entre los científicos participantes”.  

Cuatro ángulos de ataque
La red Main-Noe está estructurada en torno a cuatro cuestiones sobre los fenómenos migratorios de los glóbulos blancos.

  • Primera cuestión, aparentemente ingenua: ¿cómo hay que estudiar la migración celular?. El apartado “Creación de herramientas” se encarga de poner a disposición de los investigadores las técnicas con resultados más eficaces, como la videomicroscopía que hace posible el seguimiento en directo de la migración celular, o los biosensores, para medir la concentración de mensajeros químicos en el entorno celular.
  • Segunda cuestión: ¿Cómo se desplazan los glóbulos blancos? Se sabe que forman seudópodos que se adhieren a la matriz extracelular, para después desprenderse llevando consigo el cuerpo de la célula. El programa Identificación de los objetivos pretende hacer un inventario de las proteínas, particularmente del esqueleto celular y de la matriz, que actúan en este proceso. Pero ¿los mecanismos de la migración dependen del tipo celular o del tipo de patología?. Este problema ha sido poco estudiado hasta ahora. De un laboratorio a otro, las pruebas in vitro de migración no emplean los mismos tipos celulares ni las mismas condiciones de cultivo, lo que hace difícil cualquier comparación de los resultados.
  • De ahí la idea del tercer apartado Validación de los objetivos, de desarrollar pruebas estándares y clínicamente pertinentes para estudiar la acción de los cócteles de citocinas. Asimismo, se pondrán a punto chips de ADN, que permitan analizar la expresión de la totalidad de los genes conocidos implicados en la migración celular, a fin de comparar los perfiles genéticos de los diferentes glóbulos blancos durante su migración.
  • Y finalmente otra cuestión sin resolver es si estos mecanismos pueden ser modulados farmacológicamente con fines terapéuticos. Los medicamentos antiinflamatorios actuales presentan a menudo graves efectos secundarios y disminuyen a veces las defensas inmunitarias naturales. El programa Desarrollo de medicamentos pretende valorizar las investigaciones de la red, en contacto con dos empresas de biotecnología, Endocube SAS (Francia) y Bioxell SpA (Italia), que se beneficiarán de una licencia prioritaria sobre las patentes registradas por los investigadores de la red y que garantizarán el desarrollo preclínico de las moléculas más interesantes.
Vista transversal de bronquios asmáticos. © David, B. / Institut Pasteur
Vista transversal de bronquios asmáticos.
© David, B. / Institut Pasteur
Big Biology
Este ambicioso programa no podría funcionar sin las herramientas costosas e indispensables de la big biology (gran biología) moderna. Habrá servicios comunes de conformación de imágenes celulares, de proteómica, de chips de ADN y de bioinformática que garantizarán esta indispensable mutualización de los recursos. Finalmente, Main-Noe organizará seminarios de formación, destinados particularmente a los doctorandos, sobre los mecanismos de la inflamación crónica.

Semejante red, financiada con unos 10 millones de euros por la Unión Europea para los próximos cuatro años, necesita también una organización logística que funcione correctamente. El Science Park (o parque científico) de San Raffael, especializado desde hace mucho tiempo en la gestión de programas de investigación y en el desarrollo en biotecnología, ofrece la infraestructura administrativa. Un comité de dirección, presidido por Ruggero Pardi y Anne Ridley (University College, Londres), se reúne dos veces al mes, a través de videoconferencia, para discutir sobre el avance de los trabajos y repartir las financiaciones tomando como base las solicitudes de los 180 investigadores implicados. “Las colaboraciones más estrechas se realizan tanto en el campo tecnológico como en el científico. De ahí que la financiación de los equipos que participan en Main-Noe debe ir prioritariamente a los que propongan un proyecto muy integrado y/o el desarrollo de herramientas de investigación que puedan servir a todos los participantes de la red”, explica Ruggero Pardi, quien dice además que está “muy satisfecho con esta nueva organización ofrecida a la excelencia para la investigación europea”.

Un comité consultivo externo, presidido por Alan Rick Horwitz, de la Universidad de Virginia (Estados Unidos) aportará su asesoramiento al equipo directivo. Sus otros tres miembros son igualmente americanos, lo que no es una coincidencia. Main-Noe no pretende ser rival sino más bien socio de una iniciativa comparable denominada Cell Migration Consortium. “MAIN y CMC compartirán plataformas de información y de tecnología y podrán a punto una agenda coordinada de acontecimientos científicos para comunicar sus resultados a una audiencia especializada más amplia”, destaca Ruggero Pardi. “Asimismo, parte de la información estará dirigida al público más general, que será el de los pacientes que sufran patologías inflamatorias crónicas que a veces les discapacitan”. 


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  • Ruggero Pardi, Fondazione Centro San Raffaele del Monte Labor
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