SANTé - Contrer la résistance microbienne
Longtemps considérés comme des traitements miracles, les antibiotiques donnent des signes de faiblesse alarmants. La lutte contre la résistance croissante opposée par les agents infectieux à leur action mobilise un important effort européen de recherche. Nouvelles molécules, nouvelles pratiques médicales, nouveaux outils de diagnostic sont autant de pistes lancées depuis peu.
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| Partenaire de différentes recherches européennes, l'industrie pharmaceutique LEO Pharma (DK) développe un nombre important de traitements depuis 90 ans. Son objectif est de découvrir et développer deux médicaments innovants par décade - sachant que la création d'un produit pharmaceutique de ce type prend une dizaine d'années. |
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70% des microbes responsables de maladies pulmonaires sont actuellement insensibles à au moins une des principales molécules disponibles pour les contrer. La tuberculose, que l’on croyait définitivement réduite à un phénomène marginal, effectue ainsi un retour en force à l’échelon mondial : 1,5 million de décès par an et l'apparition continue de formes multi-résistantes. Quant au pneumocoque, agent de la maladie infectieuse la plus meurtrière à l’échelon de la planète, la pneumonie (3,5 millions de décès par an), il tient de plus en plus souvent tête aux traitements courants.
Les nouveaux insensibles
Le phénomène est général et les pays développés, bénéficiant pourtant d'un spectre très diversifié de variétés antibiotiques – mais dont la consommation excessive est largement à l'origine du problème –, sont loin d'être à l’abri. Les maladies dites nosocomiales, propres au milieu hospitalier, y font périodiquement la "une" de l’actualité. 60% d’entre elles proviennent de microbes résistants. Ainsi, lors d’une récente vague d’infections du Staphylococcus aureus (Staphylocoque doré) au Royaume-Uni, la Méthicilline (traditionnellement efficace contre cet agent), s'est avérée impuissante dans quatre cas sur dix. Les bactéries ne sont d’ailleurs pas seules en cause et le problème se retrouve dans de nombreuses maladies microbiennes, qu’elles soient virales (comme le sida), fongiques ou parasitaires (telle la malaria).
Pourquoi de telles mutations ? Curieusement, on sait encore peu de choses du mode d’action précis de nombre d’antibiotiques communs. On en sait donc encore moins sur le mécanisme exact des résistances manifestées par les pathogènes. Le projet européen Molmechmac (Molecular Mecanisms of Macrolides) s'attaque à ces zones d’ombre depuis décembre 2000. Les chercheurs se focalisent sur la (très répandue) famille antibiotique des macrolides afin de mieux comprendre l’apparition de la résistance – et de pouvoir la contourner en modifiant la molécule thérapeutique.
Transferts génétiques
Un autre problème vient du fait que, dès qu'un gène de résistance est apparu, il circule. "Les bactéries sont capables, dans certaines conditions, de s’échanger du matériel génétique, mais on ignore l’importance exacte de ces flux, ce qui les favorise ou au contraire les réduit", souligne Anne-Marie Collignon, de l’Université de Paris-Sud, coordinatrice du projet Artradi, lancé en septembre 2002 grâce à un financement de l’Union européenne. "Le tube digestif est un milieu favorable au transfert de gènes de résistance. On y trouve quelque 1000 milliards de bactéries appartenant à toutes sortes d'espèces, concentrées dans un espace restreint, et donc susceptibles d'échanger du matériel génétique. Nous avons choisi de nous y intéresser à la fois in vitro et in vivo."
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Staphylocoques. Ces bactéries, isolées par Louis Pasteur en 1829, sont les agents de nombreuses infections (furoncles, panaris, septicémies...).
©Institut Pasteur |
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Beaucoup d'animaux d'élevage reçoivent, en effet, des antibiotiques de façon systématique, souvent pendant de longues périodes, pour réduire le risque infectieux et stimuler leur croissance. Leur faune intestinale pourrait ainsi acquérir des gènes de résistance puis la transmettre à l'homme. "Comprendre les modalités de ces transferts permettra peut-être de donner des conseils pour éviter l'apparition de résistances, et nous donnera des indications d'ordre plus fondamental sur les échanges de gènes chez les procaryotes", ajoute Anne-Marie Collignon.
Us et abus
Les scientifiques ont également la volonté de définir la meilleure utilisation des antibiotiques. “Il existe de nombreuses façons de réduire le risque d’apparition de résistances", fait remarquer Anna Lönnroth, responsable scientifique chargée du dossier des résistances microbiennes à la DG Recherche. "Vous pouvez combiner différentes molécules et changer périodiquement la combinaison, ou encore utiliser certains produits additifs. Et puis il y a des pratiques de bon sens, comme d’employer certains traitements seulement lorsqu’ils sont vraiment nécessaires. On peut surtout jouer sur la durée d’administration et le dosage. La pire option consiste à donner de faibles doses pendant de longues périodes – ce qui revient à stimuler l’émergence de la résistance.”
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Serratia Marcescens. Bactérie à l'origine d'infections nosocomiales et résistante à de nombreux antibiotiques.
©Institut Pasteur. |
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Dans cette voie, les chercheurs du projet Arpac analysent et évaluent les pratiques de nombreux médecins hospitaliers européens dans l’optique d’optimiser ces méthodes et d’harmoniser les pratiques anti-résistance. Ils souhaitent également rassembler des données sur l’ampleur du phénomène à l’échelle du continent et sur les souches concernées.
Vers de nouveaux antibiotiques
Par ailleurs, la croissance des phénomènes de résistance implique tout naturellement des recherches sur de nouveaux antibiotiques. La découverte de telles molécules est un processus long, difficile et coûteux (quelque 500 millions d’euros pour une molécule) et le marché très concurrentiel. Ces difficultés tendent à rebuter les compagnies pharmaceutiques, et force est de constater qu'aucun antibiotique nouveau et important n’a été mis sur le marché depuis plusieurs années. L’Union européenne participe donc au financement de projets, dont certains en collaboration avec l’industrie, visant à la mise au point d'antimicrobiens.
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Mycoplasma pulmonis: Il s'agit là du plus petit micro-organisme vivant à l'état libre, sans paroi, également capable de se multiplier dans les cellules, et entraînant surtout des pneumonies.
©Institut Pasteur |
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Le projet Antistaph, par exemple, s’oriente vers l’exploration d’une voie novatrice, celle des inhibiteurs de protéases. "Les protéases sont des enzymes dirigées contre les protéines de l’hôte, qui jouent un rôle clé dans la croissance et la virulence des pathogènes", explique Magnus Abrahamson, de l’Université de Lund, coordinateur du projet. "Or, des substances qui les inhibent ont permis des succès retentissants dans la lutte contre le virus du sida. Nous voulons exploiter ces succès pour concevoir des antibiotiques dont l'action soit radicalement différente de celle des molécules traditionnelles. Une PME allemande est associée au projet. Son ambition est d'aller jusqu’au dépôt de brevet d'une ou plusieurs molécules s'avérant véritablement efficaces."
Le projet Ribosome inhibitors cherche, lui aussi, à concevoir de nouveaux antibiotiques. Sa stratégie est d’utiliser les mécanismes de fabrication des protéines comme cible pour le développement d’antimicrobiens innovants et efficaces. "Nous partons d’une molécule, l’acide fuscidique, dont les effets antibiotiques sont connus depuis longtemps", précise son coordinateur, Frederik Bjorkling, de la fondation danoise Leo Pharmaceutical Products Ltd. "Nous voulons comprendre ses mécanismes d’action et les exploiter pour trouver de nouvelles molécules." Ces travaux offrent d’autant plus d'intérêt qu’ils ont aussi pour objectif de développer de nouveaux agents contre les mycoses, un domaine où les résistances sont particulièrement généralisées et où l’arsenal thérapeutique est plus limité.
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Mycobacterium Tuberculosis, ou Bacille de Koch. Agent de la tuberculose.
©Institut Pasteur |
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“La conception de nouveaux antibiotiques va aussi profiter des progrès récents de la génomique," ajoute Anna Lönnroth. "Plusieurs génomes microbiens ont été séquencés récemment, accroissant l'information génétique disponible, ce qui réduira le coût de la conception de nouvelles molécules. De plus, cette révolution génomique nous aidera également dans le domaine essentiel du diagnostic.”
Diagnostic "en temps réel"
Le diagnostic est, en effet, un élément stratégique dans la lutte contre la surconsommation d’antibiotiques constatée dans les pays industrialisés – surconsommation qui n'est pas sans rapport avec le développement des résistances. Si les médecins disposaient de moyens rapides (idéalement instantanés) et peu onéreux pour identifier les antibiotiques les mieux adaptés à tel ou tel type d'infection, les traitements en seraient considérablement améliorés, qu'il s'agisse d'infections bénignes ou plus graves. Ainsi le projet Dissarm, coordonné par le National Microelectronics Research Centre (NMRC) irlandais, s’efforce de concevoir un kit permettant d’identifier en quelques heures, à partir d’un échantillon biologique, la présence d’agents tuberculeux multi-résistants.
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Bacille pyocyanique, à l'origine de nombreuses infections nosocomiales (pneumonies, broncho-pneumonies, pleurésies, dysenteries). Bactérie peu pathogène, sauf chez les individus immunodéprimés.
©Institut Pasteur |
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Mais, par delà ces efforts de recherche, la réduction des phénomènes de résistance suppose des changements profonds dans nos pratiques sociales. L’utilisation des antibiotiques devra probablement être sévèrement réduite: près de la moitié de ces produits sont utilisés actuellement soit par l’industrie pour traiter des aliments contre les pathogènes, soit pour les animaux d’élevage – souvent comme simple facteur de croissance. En médecine humaine, quelque 60% des antibiotiques utilisés le sont pour des maladies de l’appareil respiratoire supérieur, en grande majorité virales et donc insensibles à ce traitement. Une étude a récemment révélé qu’aux Etats-Unis – et l’Europe est très vraisemblablement dans le même cas – la moitié des antibiotiques prescrits dans les cabinets médicaux sont superflus et nombreux sont ceux qui ignorent que ceux-ci sont inefficaces contre les virus (1 [ http://europa.eu#1 ]). La bataille contre la résistance microbienne n’est donc pas encore gagnée...
(1) 40% des personnes interviewées dans l'UE pour le dernier sondage Eurobaromètre sur l'attitude des Européens face à la science et la technologie.
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