Athérosclérose

Du fondamental rapidement appliqué

Les applications industrielles des biotechnologies se greffent de plus en plus tôt sur les recherches fondamentales. Eurogene, société créée à partir du capital de connaissances engrangées par un projet du programme européen Biomed, illustre cette valorisation rapide du savoir scientifique.

En 1996, le programme Biomed 2 finance à hauteur de 50% le projet "Molecular and cellular mechanisms of arterial pathophysiology", proposé par un consortium de laboratoires allemands, finlandais, italiens et britanniques réunis sous la coordination de John Martin, chercheur à l'University College de Londres. Leur objectif : analyser les mécanismes et signaux moléculaires du processus conduisant à l'athérosclérose, source majeure d'infarctus et d'attaques cardiaques, première cause de décès en Europe.

Sachant que le facteur VEGF stimule la croissance de nouveaux vaisseaux chez le foetus, pourquoi ne pas imaginer qu'il intervienne comme facteur de protection des artères?

Déceler les étapes précoces

Le rétrécissement des artères, provoqué par l'apparition de plaques d'athéromes, résulte notamment d'une migration des cellules musculaires lisses, présentes dans les couches sous-jacentes des parois artérielles, vers la surface interne des vaisseaux. Les chercheurs souhaitaient étudier les facteurs de croissance cellulaire et les autres molécules produites lors des étapes précoces de cette migration - et par là même de la prolifération de cellules responsables de l'athérosclérose. Vaisseaux très larges, les artères ont besoin du support d'un réseau capillaire (vase vasorum) pour assurer la bonne oxygénation des cellules de leurs parois. Si ce réseau est bloqué, l'artère peut être altérée par le manque d'oxygène (hypoxie). C'est à ce processus d'inflammation que se sont intéressés les chercheurs, émettant l'hypothèse que ces altérations pouvaient être à l'origine d'athérosclérose.

Les travaux ont permis de découvrir qu'un facteur de croissance, le VEGF (Vascular endothelial growth factor) est produit par les cellules musculaires lisses en culture soumises à des conditions mimant des hypoxies. Ce facteur VEGF, connu pour son rôle angiogénique (stimulant la croissance de nouveaux vaisseaux) chez le foetus, ne pourrait-il intervenir ici comme facteur de protection des artères? Pour le vérifier, les chercheurs réalisèrent une expérience de transfert de gène aboutissant à une surexpression du VEGF. Cette "thérapie génique" a réussi à inhiber, sur un modèle animal, la croissance des cellules musculaires lisses (hyperplasie) à l'intérieur de la paroi artérielle. Elle constitue donc un outil potentiel de lutte contre l'athérosclérose.

Du brevet à l'entreprise

L'identification de ce nouveau rôle du VEGF- très différent du rôle angiogénique préalablement connu - a abouti au dépôt, par John Martin et Seppo Yla-Herttuala (de l'Université de Kuopio en Finlande), d'un brevet international décrivant de nouveaux traitements potentiels des affections artérielles. Ce brevet protège l'utilisation de tous les agonistes des récepteurs du VEGF (gènes et protéines) pour le traitement ou la prévention des hyperplasies intimales, dans les cas où l'endothelium (tissu de la surface interne des vaisseaux) est intact ou a subi des dommages.

Alors même que le projet européen de recherche était en cours, les deux scientifiques, associés au spécialiste de la chirurgie vasculaire Stephen Barker, ont fondé une entreprise de biothérapie cardio-vasculaire. Appelée Eurogene, celle-ci constitue un spin-off de l'University College de Londres. Les voies originales et convaincantes de traitement ouvertes par les premiers résultats lui ont rapidement permis de lever 4,5 millions d'euros de capital auprès de la société londonienne Merlin Venture.

"L'originalité de notre approche repose sur la possibilité de délivrance d'une thérapie génique locale depuis l'extérieur des vaisseaux", explique John Martin. "Aussi notre premier champ d'application concerne-t-il la chirurgie. Lorsque deux vaisseaux doivent être reliés l'un à l'autre (anastomose), par exemple dans des opérations du coeur, des pontages coronariens ou des greffes d'organe, il faut éviter les risques ultérieurs de blocage de ces artères par hyperplasie. Par rapport à l'alternative d'un transfert de gène par l'intérieur des vaisseaux (qui peut endommager les cellules endothéliales, avec pour conséquence une aggravation de l'état des patients), la délivrance du gène du VEGF, au site même où les problèmes peuvent surgir, permet d'éviter les problèmes d'adressage du gène au site visé ainsi que les complications dues à l'utilisation de vecteurs viraux, inhérente aux approches via la circulation sanguine."

"Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement de cancers, les chirurgies avec anastomose ou les greffes d'organe."

Les premiers essais (dits de phase I), destinés à tester l'innocuité du traitement, viennent de commencer. En 1999, les essais de phase II devraient aboutir à mettre en évidence un éventuel effet thérapeutique. L'entreprise, qui s'est dotée d'une solide équipe scientifique, poursuit également la recherche de nouvelles molécules thérapeutiques fondée sur les découvertes des mécanismes d'action du VEGF.

Ces développements ont déjà permis à l'entreprise d'élargir son assise, en termes de brevets, grâce à la mise au point d'une construction génétique chimérique tout à fait originale. "Les premières expérimentations de cette construction in vivo montrent qu'il est possible d'insérer celle-ci dans des tissus. Elle possède alors la capacité de fixer des agents thérapeutiques présents à très faible dose dans le sang. Ce mécanisme produit une concentration efficace de l'agent thérapeutique sur des sites bien déterminés. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement de cancers, les chirurgies avec anastomose ou les greffes d'organes."

Une autre recherche fondamentale, réalisée par Eurogene, montre que la production énergétique des mitochondries - organites présents dans toutes les cellules - peut être régulée indépendamment de la quantité d'oxygène disponible. Le gène responsable de ce mécanisme est régulé par une molécule brevetée dont la société a acquis une licence d'exploitation pour des applications dans des cas de fatigue musculaire, dues au sida, au cancer ou au vieillissement.

De Biomed à la cotation

Détenue pour moitié par l'University College de Londres, l'entreprise de thérapie cardio-vasculaire subventionne également des recherches universitaires. Sa stratégie de développement la conduit à rechercher des partenaires dans les différentes voies qu'elle poursuit. Des discussions préliminaires ont été ouvertes avec deux des principales compagnies pharmaceutiques américaines et, compte tenu des solides atouts scientifiques de l'entreprise, on peut raisonnablement prévoir une prochaine ouverture de capital sur un marché public. "C'est un parcours remarquable, si peu de temps après l'attribution d'une aide de Biomed 2", souligne Alain Van Vossel, responsable du suivi du projet à la Commission européenne.

Véritable parangon, Eurogene illustre clairement l'évolution actuelle des biotechnologies. Dans ce domaine, recherche fondamentale et recherche appliquée se fertilisent mutuellement. Entreprises et universités oeuvrent en synergie à des objectifs scientifiques et économiques communs.

Contact:
John Martin,
University College of London
Fax: +44 171 209 63 39
E-mail: john.martin@ucl.ac.uk

Alain Van Vossel, DG XII
E-mail: alain.van-vossel@ec.europa.eu