GENÉTICA

El 1% que lo cambia todo

La secuenciación del genoma humano y del genoma del chimpancé permite comparar sus ADN para comprender en qué cambiaron genéticamente estas dos líneas, hace 8-10 millones de años. Asimismo, podemos buscar ahora en nuestros genes las respuestas que expliquen el enorme crecimiento de las capacidades cognitivas que caracterizan nuestra especie.

Encuentro entre un orangután y unos niños en el zoológico de Basilea (Suiza) - 1991. © Michel Vanden Eeckhoudt
Encuentro entre un orangután y unos niños en el zoológico de Basilea (Suiza) - 1991. © Michel Vanden Eeckhoudt

Svante Pääbo, director del Instituto Max Planck de antropología evolutiva de Leipzig (Alemania), de niño soñaba con ser arqueólogo, pero se hizo biólogo. Sin embargo, la pasión con la que estudia el ADN es la misma, como si de excavar en unos vestigios se tratara: remontarse en el tiempo para reconstituir la historia de la humanidad. Se hizo famoso al aislar el ADN de momias egipcias, seguidamente, el de fósiles de hombres de Neandertal. Su nuevo desafío consiste en “reconstruir la historia de las modificaciones evolutivas que llevaron a la aparición de la mente humana tal y como la conocemos en la actualidad”.

Dos cromosomas o un cromosoma 2

La cifra, conocida desde hace más de treinta años, figura actualmente en todos los libros de texto: entre el hombre y el chimpancé, separados desde hace unos 9 millones de años, tan sólo difiere el 1-2 % del patrimonio genético. Pero no se sabía en qué consistía exactamente esta diferencia hasta que un consorcio internacional, en el que participaban, entre otros, investigadores del Instituto Max Planck, realizó un primer esbozo de secuenciación del genoma de nuestro primo más cercano, en el año 2005. ¿Qué reveló dicho trabajo? Que el 1-2 % de las diferencias genéticas se dividían en dos grandes categorías. La primera constaba de sustituciones puntuales de un nucleótido (las cuatro letras químicas que constituyen el alfabeto con el que se escribe el ADN) por otro, dentro de genes cuya secuencia se conservaba en la mayor parte. Entre el hombre y el chimpancé se censaron unos 35 millones, de un total de más de 3 mil millones de nucleótidos. No obstante, no es tarea fácil comprender el papel que desempeñan, puesto que también existen enormes variacionesdentro de la especie humana. La segunda categoría consistía en modificaciones locales de la propia estructura de los genes o de su encadenamiento, con desaparición, duplicaciones o inversiones de secuencias de ADN, que podían ir hasta la fusión de dos cromosomas del chimpancé para formar el cromosoma 2 del hombre.

Duplicación de un gen

Esta última categoría de modificaciones interesa particularmente a los investigadores alemanes, británicos y suizos del proyecto PKB 140404 (Molecular Evolution of Human Cognition) dirigido por Svante Pääbo. O más precisamente, una subcategoría que son los retrogenes, duplicados por copia en ADN de un ARN. Los genéticos moleculares sospechan desde hace mucho tiempo que estas curiosas manifestaciones bioquímicas, que llevan a la duplicación de un gen, en realidad desempeñan un papel en la aparición de nuevas especies animales. No obstante, aún no hay consenso. Como la primera copia asegura ya el papel biológico habitual, la segunda copia podría evolucionar de forma más “libre”, lo que conllevaría la aparición de nuevas funciones para la proteína que codifica. Aunque también podría suceder lo contrario, que la segunda copia, al integrarse en el genoma de forma fortuita, pudiese perturbar su expresión, como la fotocopia de la página de un libro dificulta su lectura si se introduce al azar.

¿Estos fenómenos de duplicación genética han desempeñado un papel en la aparición de nuestra especie? La respuesta es afirmativa como lo demuestra el equipo de Henrik Kaesmann, de la Universidad de Lausana (Suiza), socio del proyecto PKB 140404, que identificó en el genoma humano unos sesenta retrogenes funcionales, aparecidos con un ritmo medio de uno por millón de años en la línea de los primates. ¿Qué función desempeñan? Al estudiar los órganos donde se expresaban, Kaesmann y sus colaboradores se llevaron una gran sorpresa al comprobar que la mayoría de ellos eran activos específicamente en los testículos, mientras que los genes de los que procedían lo eran en diferentes órganos. “Los retrogenes aparecen en los testículos, sin duda porque desempeñan un papel en la espermatogénesis, pero evolucionan después mucho, y se diversifican luego según sus lugares de expresión”, explica el investigador.

De GLUD1 a GLUD2

Un ejemplo espectacular de tal diversificación es el gen GLUD2, aparecido por duplicación en el ancestro común del hombre y de los primates hace 18-25 millones de años. Suscita gran interés al formar parte del puñado de retrogenes expresados en el hombre, en los testículos, pero también en el cerebro. La proteína que codifica participa en la regulación del metabolismo energético cerebral por los astrocitos, células que alimentan y protegen las neuronas. Más aún: con respecto a su ancestro GLUD1, del que deriva, el nuevo gen es más apto para abastecer a las neuronas en caso de actividad eléctrica intensa, lo que podría suponer una de las bases moleculares necesarias para el aumento de la actividad cerebral, observada a medida que nos acercamos al hombre en la línea de los primates.

No obstante, ningún científico opina que la hominización se reduzca a la acción de unas decenas de nuevos genes recientemente aparecidos. La búsqueda de lo que es “propio del hombre” en el plano genético no se limita al estudio de la secuencia del ADN, sino que implica también interesarse por lo que le confiere su función: los ARN y las proteínas. “Buscamos sistemáticamente los genes del hombre y de los grandes simios que presenten niveles diferentes de expresión genética, puesto que las diferencias en la expresión pueden llevar a modificaciones de su función”, explica Svante Pääbo. Con sus colegas, comparó los niveles de expresión genética en la corteza prefrontal (la región del cerebro más desarrollada en el Homo sapiens) con respecto a sus ancestros: los del hombre y los de los chimpancés. La dificultad de este tipo de análisis radica en determinar el significado de las diferencias observadas. ¿Se trata de simples variaciones de un individuo a otro, que hacen que dos chimpancés sean tan diferentes uno del otro como lo son dos humanos entre sí? ¿O se trata de diferencias funcionales, que modifican el funcionamiento de las células o de los órganos?

Pääbo y su equipo, utilizando un método estadístico inédito, identificaron un subgrupo de genes cuya expresión en ARN es de lo más singular en el cerebro humano. Aún siguen analizando su función y probablemente tengan que pasar del análisis global de los ARN de la corteza prefrontal al de las proteínas a nivel de las neuronas. Pero los resultados preliminares revelan ya que muchos de esos genes participan en el metabolismo energético. Estas observaciones tienen sentido si recordamos que la bipedia permite que el hombre consuma mucha menos energía que el primate para recorrer una distancia igual, pudiendo tal ahorro alimentar el cerebro que absorbe de por sí una cuarta parte de la energía del cuerpo humano.

Las pistas ofrecidas por las enfermedades mentales

Los investigadores del Instituto Babraham de Cambridge (Reino Unido), participantes del proyecto PKB 140404, se basan en otro enfoque comparativo que estudia la expresión genética y cuyo principal objeto es el estudio de las enfermedades mentales. Mediante la comparación de la expresión genética en los cerebros post mortem de pacientes que sufren esquizofrenia o trastornos bipolares con los de los cerebros de control, esperan identificar genes implicados en la cognición, cuya deficiencia podría originar tales desórdenes.

Más adelante, los investigadores pretenden introducir en el genoma del ratón estos genes identificados por su papel potencial en la cognición. “Estos experimentos servirán para probar su función a través de uno de nuestros tres enfoques (los retrogenes, los genes que presentan una expresión diferente en la corteza, y los que funcionan mal en las personas esquizofrénicas) por su papel potencial en la cognición. Así compararemos las consecuencias en términos de anatomía, bioquímica y comportamiento de la introducción de un gen humano en el ratón y de su homólogo proveniente de los grandes simios”, explica Pääbo.

Los experimentos empezaron con cuatro genes cuyas especificidades en el hombre podrían explicar la triplicación del volumen cerebral que indica el paso de los grandes simios al ser humano. Por ejemplo, es el caso del gen ASPM (Abnormal Spindle-like Micro - cephaly Associate), cuya deficiencia en el hombre conlleva un retraso mental asociado a una disminución drástica del tamaño del cerebro. La comparación de la acumulación de las mutaciones de este gen en el hombre y en los primates ha revelado que el ASPM había sufrido una selección positiva en el transcurso de la evolución. En el hombre, se observan más mutaciones que confieren nuevas propiedades al gen (por lo tanto, susceptibles de haber contribuido al aumento del tamaño del cerebro) que mutaciones neutras, sin consecuencias funcionales.

Otros resultados aún preliminares apuntan a que la inserción del retrogen GLUD2 de primate en el ratón modifica la concentración de varios neurotransmisores en la corteza cerebral del pequeño roedor lo que, por lo visto, aumentaría su deseo de explorar nuevos entornos. Pero de ahí a decir que el ratón se ha hecho astuto como un zorro, hay un paso de gigante que los investigadores prefieren no dar…


Mikhaïl Stein

  1. El proyecto PKB 140404 (Molecular Evolution of Human Cognition) forma parte de la iniciativa europea Nest Pathfinder, What it means to be human.

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