ENTRETIEN

Un «chercheur de fond»

Harald zur Hausen – «Puisque nous détenions la clé génomique des Human Papillomavirus à la source, l’idée de développer des vaccins nous habitait.»
Harald zur Hausen – «Puisque nous détenions la clé génomique des Human Papillomavirus à la source, l’idée de développer des vaccins nous habitait.»
Courtesy Deutsches Krebsforschungszentrum

Le prix Nobel de médecine 2008 a mis en lumière l’importance de trois pionniers européens qui ont contribué de façon décisive à la lutte contre deux fléaux infectieux majeurs: les virus HIV du sida, découverts par les Français Luc Montagnier et Françoise Barré-Sinoussi, et les papillomavirus, identifiés comme causes du cancer du col de l’utérus par le virologue allemand Harald zur Hausen. Entretien avec celui qui a permis la création des premiers vaccins préventifs de ce cancer.

Votre prix Nobel couronne une vie de «chercheur de fond», toute entière consacrée au cancer, et en particulier aux virus infectieux qui le provoquent. Comment avez-vous pris ce chemin?

Dès mon doctorat en médecine, dans les années ’60, je me suis intéressé aux recherches – encore à peine émergentes – sur le rôle des virus dans le déclenchement des cancers. À l’époque, bien que l’origine infectieuse de certaines tumeurs cancéreuses d’animaux fût déjà certifiée depuis le début du siècle, on tâtonnait encore entre quelques pistes hypothétiques sur les processus viraux susceptibles d’entrer en jeu chez l’homme. J’ai commencé par travailler avec Gertrude et Werner Henle, aux États-Unis, sur les lymphomes de Burkitt(1), dont les biologistes anglais Michael Epstein et Yvonne Barr avaient identifié, en 1964, l’association avec l’herpèsvirus EBV portant leur nom. Pour moi, la question centrale était le rôle joué par ce virus dans le génome des cellules épithéliales. Rentré en Allemagne, j’ai pu constituer un groupe de recherche à l’Institut de virologie de Würzburg. Nous avons découvert que, lorsque la contamination a lieu, l’ADN du virus EBV est identifiable dans des cellules du lymphome de Burkitt encore non productives de virus. C’était un résultat important, démontrant que la croissance ultérieure des tumeurs résultait d’une cause génomique.

C’est à partir de là que vous avez orienté vos recherches sur le cancer du col de l’utérus?

En effet, c’est avec ce bagage que j’ai travaillé sur cette maladie – seconde cause de cancer chez les femmes –, dont la possible origine infectieuse était alors largement attribuée à l’herpèsvirus de la variété simplex, propagé par voie sexuelle. Mais les techniques d’identification d’ADN que nous avions appris à maîtriser ne confirmaient aucun résultat dans ce sens. Devant ces échecs, ma curiosité a été attirée par des rapports de «petites chirurgies» (certains remontant jusqu’au 19ème siècle) relatifs aux lésions provoquées par des verrues génitales, que nous avons associées à un autre agent infectieux encore mal connu, le papillomavirus, ou HPV(2). Nous étions très peu à nous rencontrer sur cette voie de recherche. En 1974, lors d’une conférence de virologie qui se déroulait en Floride, mon exposé sur ces verrues génitales, écartant la piste de l’herpès simplex, a jeté un grand froid…

Notre groupe – j’étais alors en charge de l’Institut de virologie de l’université de Fribourg – a établi une collaboration étroite avec celui du Français Gérard Orth. Celui-ci partageait la même intuition et étudiait l’aspect héréditaire du HPV. Nos deux groupes se sont rencontrés à plusieurs reprises pour échanger nos résultats et en discuter. Ce fut une riche expérience de compétition coopérative.

La recherche fut longue. Nous avons d’abord réussi à extraire de l’ADN de HPV à partir de verrues plantaires. Mais, à notre grand désappointement, nous ne trouvions aucune trace similaire dans les biopsies de verrues génitales. Ce constat nous a cependant amenés à comprendre que le virus HPV existait sous de multiples formes distinctes. En 1983, un étudiant de notre institut, Mathias Dürst, a réussi pour la première fois à cloner un nouveau type spécifique, HPV 16, qui s’est avéré être la source infectieuse directe de près de la moitié des cancers du col de l’utérus. Deux ans après, nous avons isolé le HPV 18. Alors qu’on dénombre aujourd’hui près de 115 papillomavirus distincts, nous avions déjà identifié les deux types de HPV responsables de sept cancers cervicaux(3) sur dix.

Depuis quelques années, la vaccination préventive contre ces cancers, unique en son genre, est devenue de plus en plus courante. Avez-vous été associé au long cheminement vers cette avancée médicale?

Puisque nous détenions la clé génomique des HPV à la source, l’idée de développer des vaccins nous habitait. Dans les années ’80, j’ai approché une firme pharmaceutique allemande, mais, après des pourparlers, ses décideurs ont conclu que le marché ne serait pas au rendez-vous. Ce fut une période un peu frustrante. Nous avions largement diffusé les connaissances acquises, y compris les échantillons et les protocoles de laboratoire. J’étais un peu naïf à cette époque et je ne pensais pas en termes d’exploitation industrielle et de transfert de technologie. Nos résultats et nos méthodes ont été repris et brevetés par d’autres. À partir de 1983, j’ai fondé le Centre allemand de la recherche sur le cancer, basé à Heidelberg, que j’ai dirigé pendant 20 ans, et mes horizons de recherche en cancérologie se sont largement étendus.

Certains médias européens ont émis des doutes sur l’opportunité et l’efficacité des deux vaccins préventifs qui sont administrés depuis une période récente. Quel est votre sentiment sur ces réserves?

Ces vaccins représentent une innovation très importante. Ils ouvrent pour la première fois la voie à la prévention des perturbations génétiques liées aux cancers par voie infectieuse, qui représentent au moins un cancer sur cinq. C’est un domaine de recherche extrêmement complexe car les possibilités de primo-infections sont vastes et le déclenchement du phénomène cancéreux peut être très tardif.

Mais de tels vaccins sont aussi sûrs que tous les vaccins actuellement administrés aux enfants ou aux adolescents. Une étude australienne, portant sur le suivi de plus de 200 000 jeunes filles, n’a constaté que des complications infimes. Quant à leur efficacité, prouvée en laboratoire, il est évidemment trop tôt pour la confirmer en termes de résultats. Étant préventifs et non thérapeutiques, ces vaccins doivent être administrés avant la possibilité d’une contamination, c’est-à-dire avant les premières relations sexuelles. Le temps de latence est ensuite très long. L’action cancérigène du HPV peut mettre plus de deux décennies avant de se déclarer. La véritable réduction de l’incidence des cancers cervicaux ne pourra pas être observée avant ce délai.

La résistance aux vaccinations affichée par une partie de l’opinion publique est irrationnelle. Dans le cas du HPV, lié à la transmission sexuelle au moment de la nubilité, les tabous culturels, sociaux ou religieux sont mis en cause. Cependant, l’avantage immédiat du vaccin contre le HPV est qu’en empêchant la contamination et l’apparition de lésions, il diminue les ablations chirurgicales, souvent insuffisantes – 20% des lésions passent inaperçues – et parfois très invalidantes au niveau de la fertilité féminine.

En revanche, ce qui reste préoccupant, c’est le coût élevé de ce vaccin, qui l’empêche de prémunir les femmes des pays en développement, où plus de 80% des cancers cervicaux sont recensés – on estime qu’ils sont responsables de 250 000 décès chaque année. C’est un challenge de politique économique de la santé. Les pays émergents, tels que la Chine ou l’Inde, pourront peut-être le relever.

Vous avez mené quasi toute votre carrière de chercheur sans quitter le système universitaire allemand. Comment percevez-vous le concept d’Espace européen de la recherche?

À mon retour des États-Unis, le système des fondations allemandes m’a donné une grande liberté de moyens pour financer des recherches dont les finalités étaient loin d’être évidentes en termes de résultats. Aux USA, la recherche est extrêmement performante, mais elle est davantage tournée vers des domaines «porteurs». Je dirais que, jusque récemment, l’Europe a souvent été capable de laisser une plus large place à l’éclosion d’idées originales au niveau fondamental. Je crains néanmoins qu’elle ne se laisse entraîner dans une approche similaire à celle des Américains.

Quel rôle attribuez-vous aux programmes européens de recherche?

Le Centre allemand de recherche sur le cancer est très actif dans les projets européens. J’ai été, parfois de près, parfois de loin, impliqué dans de nombreux projets en virologie, en génomique et en biologie moléculaire. Je crois cependant qu’il faut éviter un piège, qui est de vouloir à tout prix interconnecter tout le monde en multipliant les réseaux. Ce qui est indispensable aux scientifiques, c’est une liberté de choix. Ils savent où sont leurs concurrents et où sont leurs alliés, et ils doivent pouvoir décider de la manière d’ouvrir le champ de leurs initiatives. Ici, à Heidelberg, par exemple, nous hébergeons pour la première fois une équipe complète de chercheurs exportés de l’Inserm, en France, pour mener des travaux communs avec ceux de notre centre. Ce type de forte interaction entre des équipes d’excellence – même si cela peut poser des problèmes d’adaptation culturelle et matérielle – me paraît très fécond.

Propos recueillis par Didier Buysse

  1. Forme de tumeur cancéreuse observée à l’état endémique chez des enfants africains.
  2. Pour Human Papillomavirus.
  3. Le terme «cancer cervical» s’applique, en médecine, au cancer du col de l’utérus.

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  • DKFZ - Centre allemand de la recherche sur le cancer
    www.dkfz.de