MEDECINE

La nouvelle ère des cellules souches

«Des cellules de peau humaine transformées en cellules souches», la nouvelle est tombée fin 2007 et a résonné dans le monde entier. Accueillie comme un «Graal» par les spécialistes, cette découverte relance à la fois l’espoir de voir apparaître de nouvelles thérapies médicales mais aussi la polémique autour du bien-fondé de la recherche sur les cellules souches embryonnaires.

© Jeff Miller/University of Wisconsin En 1998, James Thomson (University of Wisconsin-Madison, USA), dirigeait le groupe de recherche qui a isolé successivement les premières cellules souches embryonnaires humaines. Avec une équipe japonaise, son laboratoire a réussi, en 2007, à extraire les premières cellules pluripotentes épidermiques. © Jeff Miller/University of Wisconsin
© Lay Glennon/Thomson Lab/University of Wisconsin-Madison Cellules souches embryonnaires (en bleu, au centre) encore indifférenciées. Elles représentent le tout premier stade du développement cellulaire et peuvent ensuite se transformer en 220 types de cellules fonctionnelles distinctes dans l’ensemble du corps humain. © Lay Glennon/Thomson Lab/University of Wisconsin-Madison
© University of  Wisconsin-Madison Vues au microscope, les colonies de cellules souches embryonnaires apparaissent sous forme de masses denses et arrondies. Les cellules plus allongées et plates auxquelles elles sont imbriquées (fibroblastes) font office de «couveuses nourricières» leur permettant de se développer. © University of Wisconsin-Madison
© Su-Chun Zhang/University of Wisconsin-Madison Issues de cellules souches embryonnaires, la croissance de précurseurs de cellules neurales est obtenue en laboratoire et permet de générer des neurones déjà matures (en rouge) et des cellules gliales (en vert). © Su-Chun Zhang/University of Wisconsin-Madison

Rares sont les médias qui, fin novembre dernier, n’ont pas évoqué l’avancée majeure annoncée simultanément par deux équipes de chercheurs, l’une américaine, l’autre japonaise. Si les scientifiques avaient annoncé la transmutation réussie du plomb en or, cela n’aurait pas fait plus de bruit. Les deux groupes de chercheurs ont réussi à transformer des cellules de peau humaine en cellules souches, ouvrant un accès potentiellement illimité au remplacement de tissus ou d’organes endommagés. Cette nouvelle technique permet l’obtention de cellules souches sans passer par la destruction d’embryons. Or le sacrifice de vies humaines à des fins de recherche scientifiques suscite un débat houleux depuis des années.

Mais comment les chercheurs ont-ils fait rajeunir des cellules de peau pour les faire ressembler à ce point à des cellules souches embryonnaires? Si les techniques utilisées par les deux équipes sont analogues, elles ont néanmoins chacune leurs particularités.

Quatre gènes de jouvence

Au Japon, Shinya Yamanaka de l’université de Kyoto s’en est pris à des cellules cutanées du visage d’une femme de 36 ans. Une fois ces fibroblastes prélevés, les scientifiques y ont injecté des gènes codant pour quatre facteurs de transcription. Cette manipulation génétique a permis de réveiller certains gènes des cellules de la peau, normalement actifs uniquement au stade du développement embryonnaire. Ainsi leurrés, les fibroblastes «se prennent» pour des cellules souches d’embryons, pas encore spécialisées. Les armes utilisées par l’équipe japonaise pour tromper les cellules cutanées sont: l’Oct3/4 et le Klf4, deux facteurs de transcription impliqués dans le maintien de la pluripotence des cellules souches (leur capacité à se différencier en n’importe quel type de cellules de l’embryon ou de l’adulte); le Sox2, une protéine présente dans les cellules souches embryonnaires; et le cMyc, indispensable pour la croissance et la division cellulaire ainsi que pour freiner la différenciation des cellules.

Shinya Yamanaka et son équipe ont ainsi réussi à produire une lignée de cellules souches à partir de 5000 cellules de peau. «Cette efficacité peut paraître faible», précise Shinya Yamanaka. «Mais cela signifie qu’à partir d’un seul échantillon de 10 centimètres, on peut obtenir de multiples lignées de cellules souches pluripotentes.» Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue Cell(1) de fin novembre 2007.

Outre-Atlantique, la recette est quelque peu différente. Si l’équipe de James Thomson a, elle aussi, utilisé des gènes codant pour quatre facteurs de transcription, les candidats divergent de ceux choisis par l’équipe japonaise. Ainsi, les chercheurs de l’université Wisconsin-Madison ont retenu Oct3/4 et Sox2 et ont opté pour NANOG et LIN28 pour les deux autres facteurs de transcription. Autre nuance dans le travail des deux équipes: celle de Thomson a travaillé à partir de cellules du prépuce d’un nouveau-né. Résultat: ils ont réussi à faire rajeunir une cellule sur dix mille. Leurs résultats sont parus dans la revue Science(2).

Ainsi donc, que ce soit au Japon ou aux Etats-Unis, les chercheurs sont parvenus à reprogrammer des cellules déjà totalement différenciées. Dans les deux cas, c’est l’utilisation d’un rétrovirus qui a permis l’introduction des gènes sélectionnés au sein des cellules cutanées.

Ces deux techniques permettent de produire des cellules souches ayant l’information génétique du patient. Un avantage non négligeable pour éviter les risques de rejet en cas de greffe. Il existe cependant un point en faveur de la technique américaine. «La grande différence entre les deux équipes est qu’au Japon, les chercheurs ont utilisé le cMyc qui est un gène cancérigène», explique Daniel Brison, co-directeur du North West Embryonic Stem Cell Center de l’Université de Manchester (UK). «Les Américains, eux, n’y ont pas eu recours. Leurs cellules seraient donc plus avantageuses d’un point de vue clinique.»

Quid du recours aux embryons?

Les cellules souches obtenues par reprogrammation des cellules humaines adultes sont appelées «cellules pluripotentes induites» (iPS, induced pluripotent stem cells). Elles ont des propriétés basiques très similaires à celles des cellules souches embryonnaires (ES cells), et ce au niveau des caractéristiques physiques, génétiques et biologiques. «Il faudra cependant encore des années de recherche avant de savoir si elles sont aussi efficaces que les cellules souches embryonnaires ou pour que certaines différences deviennent apparentes. En ce qui concerne les cellules souches embryonnaires, elles sont étudiées depuis plus de 20 ans chez la souris et 10 ans chez l’homme», indique Daniel Brison.

Outre l’intérêt biologique et clinique des résultats de ces récentes études sur les iPS, ces travaux ont également remué les débats éthiques. Qu’en est-t-il de l’avantage d’une telle technique par rapport aux méthodes pratiquées jusqu’ici? Si certains présentent les iPS comme la solution aux nombreuses questions éthiques autour des cellules souches embryonnaires et du clonage thérapeutique, les experts en la matière ne sont pas aussi unanimes. «Les cellules souches reprogrammées à partir de cellules adultes sont plus intéressantes à tous les niveaux», argumente Jonas Frisén du Département de Biologie Cellulaire et Moléculaire de l’Institut Karolinska de Suède. «Cette technique ne nécessite pas de recours aux embryons et elle permet la génération de cellules génétiquement identiques à celles du patient.»

Pour Daniel Brison, les avantages de la production d’iPS sont moins évidents: «Les embryons utilisés pour obtenir des cellules souches sont des embryons surnuméraires créés pour les traitements de fertilisation in vitro. Ils sont de toute façon condamnés. Les cellules souches embryonnaires restent la source la plus naturelle de cellules pluripotentes puisqu’elles sont capables de former un cœur, des muscles, des tissus cérébraux etc., ce que les cellules de peau adultes ne sont pas supposées faire.» Daniel Brison estime également que le clonage thérapeutique, bien que n’ayant pas encore fait ses preuves à l’échelle humaine, est une méthode plus naturelle que les iPS. «L’ovule est l’environnement normal dans lequel le noyau est programmé pour être pluripotent. Le clonage thérapeutique n’est pas naturel puisqu’on place un noyau de cellule adulte dans un ovule pour qu’il soit reprogrammé, mais cela reste une méthode plus naturelle que les iPS qui sont des cellules génétiquement modifiées.» Le co-directeur du NW Embryonic Stem Cell Center prédit même un rebondissement public contre les thérapies dérivées des iPS, similaire à celui observé concernant la nourriture à base d’organismes génétiquement modifiés.

Autre son de cloche, celui de Ian Wilmut, le «père de Dolly», la brebis clonée en 1997. L’Ecossais trouve la nouvelle technique très prometteuse et a décidé d’abandonner ses recherches sur le clonage d’embryons pour s’y consacrer, jugeant qu’elle ouvrait «une nouvelle ère» pour la biologie.

Un autre débat éthique s’ouvre…

L’un des principaux avantages de la reprogrammation des cellules de peau est sa simplicité. Quatre gènes suffisent à les faire régresser en cellules souches, une manipulation qui peut s’effectuer dans un laboratoire standard. De plus, les cellules de peau sont nettement plus faciles à récolter que les embryons.

Les chercheurs à l’origine de cette découverte, controversée mais non moins extraordinaire, se veulent toutefois prudents. «Cette recherche ne fait que commencer, nous comprenons difficilement comment ces cellules fonctionnent», explique James Thomson qui dirigeait l’équipe américaine et pour qui les cellules souches embryonnaires restent l’«étalon d’or» des recherches. Shinya Yamanaka, de son côté, estime qu’il faudra au moins un an pour prouver l’innocuité de la nouvelle technique.

Salués pour leur non-recours à des embryons, les résultats des deux équipes scientifiques ouvrent cependant un nouveau débat éthique. En effet, certains scientifiques parlent déjà des dérives que pourrait engendrer une telle technique. Selon ces derniers, il serait théoriquement possible de créer des ovules et spermatozoïdes ayant l’ADN d’une même personne à partir d’iPS. En pratique donc, cela bouleverserait complètement la reproduction.

Or, juridiquement, il n’existe encore aucune réglementation sur le sujet. «Légalement c’est une zone grise» a rapporté un porte-parole de l’Autorité britannique sur la fertilisation humaine dans le Daily Telegraph. En France, le président du Comité consultatif national d’éthique interrogé par le Figaro a relativisé les risques de dérives. Des lois devraient très prochainement interdire cette pratique.

S’il est sage d’anticiper les risques de nouvelles pratiques, la création de gamètes à partir d’iPS semble cependant difficilement réalisable. En effet, la formation des cellules sexuelles est indissociable de la niche, soit le follicule ovarien chez la femme et le tubule séminifère chez l’homme. De plus, au cours de leur maturation, les gamètes subissent une réduction méiotique. Ce processus propre aux cellules sexuelles permet d’obtenir des cellules dont le nombre de chromosomes a été réduit de moitié. Produire des gamètes à partir de cellules iPS, sans passer par une méiose, resterait donc plutôt un scénario de science…fiction!

Audrey Binet

  1. Takahashi, K., Tanabe, K., Ohnuki, M., Narita , M., Ichisaka, T., Tomoda, K., Yamanaka, S. (2007). Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell, 131, 1-12
  2. Yu, J., Vodyanik, M., Smuga-Otto, K., Antosiewicz-Bourget, J., Frane, J., Tian, S., Jonsdottir, G., Ruotti, V., Nie, J., Thomson, J. (2007). Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science.

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plus de précisions

A quand les applications cliniques?

Les récentes découvertes des équipes américaine et japonaise ne semblent donc pas remettre en cause l’intérêt scientifique des cellules souches embryonnaires et encore moins clore les débats éthiques. Mais elles représentent un espoir de plus pour le traitement de certaines maladies tel que le cancer, le diabète, l’arthrite, les lésions de la moelle épinière, les maladies cardiaques, les brûlures, la maladie de Parkinson ou d’Alzheimer. En matière de transplantation d’organes, cette nouvelle technique pourrait permettre aux médecins de créer des cellules souches ayant le patrimoine génétique du patient, éliminant ainsi les risques de rejet.

On comprend donc l’engouement pour cette méthode novatrice. Il reste cependant un long chemin à parcourir avant de tester cette dernière pour des applications cliniques. Tout d’abord les scientifiques vont devoir déterminer à quel point les iPS sont identiques à des cellules souches d’origine embryonnaires. De plus, les mécanismes impliqués dans la reprogrammation des cellules sont encore très mal connus.

Autre point à régler avant toute utilisation dans le domaine médical: trouver une alternative au rétrovirus pour introduire les «gènes de jouvence» dans la cellule. L’utilisation d’un tel virus risque d’engendrer des mutations génétiques délétères. Se passer de rétrovirus représente donc une étape-clé de l’évolution de la technique.

En ce qui concerne l’équipe japonaise, l’utilisation d’un gène à fort pouvoir cancérigène constitue également une faille de leur méthode. L’équipe de Shinya Yamanaka aurait déjà modifié son protocole: avec seulement 3 gènes, les scientifiques auraient obtenu des cellules souches pluripotentes à partir de cellules cutanées de souris et d’humains adultes. Lors de cette expérience, aucune des 26 souris provenant de cellules souches sans le gène cMyc n’est morte d’une tumeur. Or sur les 37 souris issues de cellules souches avec le gène carcinogène, six sont mortes de tumeur.

Pour les spécialistes, la quête du Graal continue de plus belle. Deux semaines après la médiatisation des résultats des Américains et des Japonais, d’autres chercheurs annonçaient le succès d’une application de cette technique. Jacob Hannah et son équipe du Whitehead Institute for Biomedical Research à Cambridge (Massachusetts) ont réussi à soigner des souris atteintes d’anémie grâce à des iPS obtenues à partir de cellules cutanées de leur queue (Science, 7 décembre 2007).  Un petit pas de plus vers d’éventuelles applications des iPS à l’échelle humaine…



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