Fibrosis quística

Jóvenes investigadores para un gran desafío

Aliviar a los enfermos, elaborar una cura definitiva: los investigadores se movilizan para combatir la fibrosis quística. A finales de agosto, el primer Coloquio Europeo de Jóvenes Investigadores sobre Fibrosis Quística reunió a 51 jóvenes científicos de cinco países de la Unión Europea.

Alrededor de uno de cada 2.500 niños europeos padece fibrosis quística, una de las enfermedades genéticas más frecuentes. ©Patrick Allard pour Vaincre la Mucoviscidose Alrededor de uno de cada 2.500 niños europeos padece fibrosis quística, una de las enfermedades genéticas más frecuentes.
©Patrick Allard pour Vaincre la Mucoviscidose
Investigación en laboratorio sobre la fibrosis quística. Aurélie Crabbé manipulando un biorreactor en el que se cultiva la bacteria Pseudomonas aeruginosa, en un entorno con poco cizallamiento. ©The Biodesign Institute, Arizona State University. Investigación en laboratorio sobre la fibrosis quística. Aurélie Crabbé manipulando un biorreactor en el que se cultiva la bacteria Pseudomonas aeruginosa, en un entorno con poco cizallamiento.
©The Biodesign Institute, Arizona State University.
Fibrosis quística : adherencia de Pseudomonas aeruginosa a las células respiratorias. ©E.Puchelle/Inserm Fibrosis quística : adherencia de Pseudomonas aeruginosa a las células respiratorias.
©E.Puchelle/Inserm
Corte transversal de un cultivo primario de células epiteliales respiratorias humanas expuestas a Pseudomonas aeruginosa en suspensión, que revela bacterias agregadas. ©U314/Inserm Corte transversal de un cultivo primario de células epiteliales respiratorias humanas expuestas a Pseudomonas aeruginosa en suspensión, que revela bacterias agregadas.
©U314/Inserm

Inspirar profundamente, antes de expirar fuerte. Expectorar el moco viscoso que obstruye las paredes de los pulmones: un ritual cotidiano para las personas que padecen fibrosis quística. En Europa, la fibrosis quística afecta a uno de cada 2.500 recién nacidos, y un individuo de cada 25 es portador sano del gen. La esperanza de vida de los pacientes ha aumentado considerablemente en estos últimos 40 años en países como Francia, en la que pasó de 7 a 42 años. Pero sigue siendo increíblemente baja, 15 años apenas, en países como Polonia o Bulgaria.

De hecho, la fibrosis quística (también llamada “mucoviscidosis”) sigue siendo una enfermedad incurable, caracterizada principalmente por dificultades respiratorias y una disfunción del páncreas. Las patologías pulmonares representan la principal causa de mortalidad. “Morir asfixiado, un final terrible, y aún más atroz puesto que afecta a individuos muy jóvenes”, exclama Marc, microbiólogo. Este doctorando de la Universidad de Heidelberg (Alemania) participó en el primer Coloquio Europeo de Jóvenes Investigadores sobre Fibrosis Quística, organizado por la Facultad de Medicina de Lille del 29 al 31 de agosto de 2007.

En la preparación del evento colaboraron asociaciones de pacientes de cinco países de la Unión Europea: Alemania, Bélgica, Francia, Italia, y los Países Bajos. Estas asociaciones desempeñan un papel fundamental en la búsqueda de financiación para la investigación y en la sensibilización del público. “Deseamos destacar el trabajo de los ‘ayudantes en la sombra’.

Los 51 participantes son todos jóvenes investigadores brillantes, seleccionados por un tribunal de científicos experimentados”, explica Franck Dufour, director científico de Vaincre la mucoviscidose (o “Vencer la fibrosis quística”), la asociación francesa que ideó el coloquio. “Supuso una ocasión para que estos jóvenes talentos ampliaran su conocimiento sobre este tema y compartieran su experiencia con otros investigadores. En definitiva, un foro de intercambio tras el cual esperamos iniciar nuevas colaboraciones paneuropeas para acelerar el trabajo de la investigación”.

“Destacar el trabajo de los ‘ayudantes sin nombre’”

En 1989, el origen de la fibrosis quística fue identificado en el brazo largo del cromosoma 7.

La mutación de un gen, el CFTR, cystic fibrosis transmembrance conductance regulator, induce un fallo de síntesis de la proteína epónima esencial para la formación de los canales iónicos de cloruro (véase más abajo) de las células epiteliales que tapizan el interior de los órganos.

En el caso de la fibrosis quística, la proteína no puede integrarse correctamente dentro de la membrana celular y realizar su función de regulación de los iones cloruros extracelulares, esencial para la hidratación de las secreciones.

A nivel de los pulmones, este fallo se traduce en la producción de un moco demasiado viscoso que permanece en los bronquios, favorece la colonización bacteriana y dificulta la respiración.

Para el páncreas, órgano base en la producción de las enzimas digestivas, el problema es el mismo: la falta de fluidez de las secreciones pancreáticas frena la transferencia de las mismas hacia el aparato digestivo y perturba la asimilación de los nutrientes.

Las afecciones pulmonares, primera causa de mortalidad entre los enfermos de fibrosis quística, acapararon una buena parte de los debates celebrados en Lille. Las causadas por la bacteria Pseudomonas aeruginosa, que afecta a más del 80% de los enfermos, son particularmente preocupantes debido a la resistencia a los antibióticos de algunas cepas. La bacteria se ve reforzada por su capacidad de desarrollar, dentro del moco, colonias rodeadas de una matriz protectora denominada biopelícula. Aurélie Crabbé, joven estudiante de Ciencias Biomédicas de la Vrije Universiteit van Brussel (Bélgica), se ha interesado por evaluar en qué medida la débil fuerza de cizallamiento específica del moco pulmonar de los casos de fibrosis quística favorece la agregación por biopelículas de Pseudomonas aeruginosa. “Para determinar si este factor favorece la formación bacteriana de biopelículas, he utilizado una tecnología basada en biorreactores rotatorios, que permite cultivar las bacterias dentro de un entorno con poco cizallamiento. Los resultados revelan que una menor fuerza de cizallamiento favorece la producción de una biopelícula bacteriana similar a la encontrada en el moco de los pacientes que padecen fibrosis quística”, explica Aurélie. “Mi doctorado está dedicado a completar este modelo para poder simular los diferentes factores característicos del moco y comprender mejor las condiciones propicias para el desarrollo de infecciones crónicas producidas por esta terrible bacteria”.

El objetivo final: una terapia curativa

Otros proyectos pretenden encontrar métodos que permitan hidratar mejor el moco pulmonar para minimizar los riesgos de infecciones. “El gen CFTR no interviene únicamente en la formación de los canales de cloruro, sino que actúa también como un inhibidor de ENaC, el canal epitelial responsable de los intercambios de sodio (Na+). En el caso de una fibrosis quística, la hiperactividad de ENaC causa una absorción excesiva de iones de sodio. Este fenómeno provoca la deshidratación de las secreciones, puesto que la diferencia de concentración de solutos entre ambos lados de la membrana induce a la absorción de agua por ósmosis”, explica Diana Treis, doctoranda de medicina de la Universidad de Heidelberg, cuyo proyecto obtuvo el primer premio del Coloquio. “Nuestra técnica consiste en contrarrestar el exceso de sodio inhibiendo la actividad del canal ENaC con la ayuda de amilorida.

Este método, probado en ratones adultos, ha resultado ser ineficaz, pero obtiene resultados muy prometedores cuando se trata a estas cobayas desde su nacimiento”. A partir de ahora, estas conclusiones alentadoras deben confirmarse en ensayos clínicos.

Algunos investigadores pueden jactarse de haber superado esta etapa decisiva del desarrollo terapéutico. En Europa, una pequeña molécula francesa está a punto de pasar a la segunda fase de ensayos clínicos.

Una gran primicia para el Viejo Continente, porque a pesar de que en los Estados Unidos se están probando en pacientes algunas curas potenciales, tanto génicas como proteicas (1), ninguna investigación de terapia proteica ha llegado a esta fase de desarrollo. Miglustat, puesto a punto por el Instituto de Fisiología y de Biología Molecular del CNRS de Poitiers (Francia), resulta particularmente eficaz para corregir un tipo de mutación que afecta a casi el 70 % de las personas que padecen fibrosis quística (2). “Esta mutación, denominada delta F508, origina una proteína en la que tan sólo falta un aminoácido”, explica Frédéric Becq, responsable de la investigación. “Esta falta se traduce en una deficiencia a nivel del transporte de la proteína hacia la membrana celular. De ahí que la proteína CFTR sea completamente digerida dentro del citoplasma. En el transcurso de las pruebas in vitro e in vivo, Miglustat corrige esta anomalía de forma tan clara que la molécula está programada ahora para un ensayo clínico de fase II. Una esperanza para los enfermos, porque aunque la investigación de los remedios contra los síntomas mejora considerablemente su calidad de vida, todos esperan la erradicación total del origen de la fibrosis quística. “A veces, los pacientes no entienden bien la finalidad de algunas investigaciones, particularmente las que están destinadas sólo a comprender mejor el funcionamiento de la fibrosis quística. No obstante, esta etapa es indispensable para encontrar un remedio. Es verdad que estamos avanzando con pequeños pasos, pero cada uno de ellos nos acerca a una solución que hará posible que las personas que padecen fibrosis quística se curen completamente de la enfermedad”, concluye Frédéric Becq.

Julie Van Rossom

  1. La terapia génica consiste en insertar en el organismo del enfermo copias sanas del gen para que corrijan el ADN del enfermo. La farmacología o terapia proteica desarrolla moléculas capaces de corregir o de estimular la proteína CFTR defectuosa.
  2. Existen más de 1.500 mutaciones diferentes del gen CFTR.
TOP

Más información