Virus émergents

Un coup d'avance?

Virus de la dengue. Virus du chikungunya.
©Institut Pasteur
Virus du chikungunya. Virus de la dengue.
©Institut Pasteur
Laboratoire de variabilité génétique, structurale et fonctionnelle du virus de l'hépatite C à l'Inserm. ©Michel Depardieu Laboratoire de variabilité génétique, structurale et fonctionnelle du virus de l'hépatite C à l'Inserm.
©Michel Depardieu

SRAS, grippe aviaire, chikungunya… L'actualité montre la menace réelle des virus émergents, face auxquels l'arsenal thérapeutique est singulièrement pauvre. Le vaste projet de génomique structurelle européen Vizier accumule les données qui serviront à l'élaboration de nouveaux médicaments antiviraux. Pour être prêt, le jour où…

Eté 2015. Deux cas de fièvres hémorragiques atypiques sont signalés simultanément en Sardaigne et en Provence. Avant même que les autorités sanitaires aient pris conscience d'un risque épidémique, les hôpitaux de tout le Sud de l'Europe sont débordés par un afflux de patients souffrant des mêmes symptômes. La mortalité, en particulier des personnes âgées, s'envole. Les médecins sont désarmés face à cette maladie nouvelle qu'ils ne savent même pas nommer. Une seule certitude: un virus en est la cause. Mais aucun médicament n'en vient à bout. La panique gagne. Les habitants se cloîtrent chez eux, tandis que l'activité économique est paralysée. A l'automne, l'épidémie s'éteint, laissant derrière elle des dizaines de milliers de morts.

Ceci n'est peut-être pas de la science-fiction… Mais plutôt un scénario construit à partir de faits réels, poussés à leur extrême logique. Tous les experts reconnaissent que, réchauffement climatique aidant, le Sud de l'Europe risque d'être touché par des épidémies de maladies que l'on ne connaissait à présent que sous les Tropiques. Les moustiques Aedes albopticus et Aedes aegypti, vecteurs des virus du chikungunya et de la dengue, sont ainsi déjà signalés dans plusieurs régions du Bassin méditerranéen. L'OMS avertit que la fièvre du Rift, qui frappe autant le bétail que les humains, a été signalée pour la première fois en 2000 hors du continent africain et pourrait toucher l'Europe. Enfin, l'impréparation des autorités médicales de notre scénario catastrophe n'a rien d'une vue de l'esprit. Quand le CDC d’Atlanta (Centers for Disease Control and Prevention) dut faire face, en 1998, à trois cas d'encéphalopathie apparus dans la région de New York et menaçant de devenir épidémique, il tarda à en faire un diagnostic correct. Le virus de West-Nile (un canton de l'Ouganda où ce virus a été isolé en 1937), qui en était responsable, ne faisait simplement pas partie de la batterie des tests courants mis en œuvre dans ses laboratoires de diagnostic, qui passent pourtant pour être parmi les meilleurs au monde.

Une stratégie d'anticipation

"Face à la perspective d'une telle catastrophe, la solution est, comme aux échecs, d'avoir un coup d'avance", analyse Bruno Canard, du Laboratoire Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques du CNRS à Marseille (FR) coordinateur du programme européen Vizier (1) Un coup d'avance? Pour se préparer à la survenue de ces épidémies, il faut travailler dès maintenant à accumuler les connaissances qui permettront, le jour venu, de développer très rapidement un médicament.

On sait ainsi que, face à la menace de la grippe aviaire, des stocks de Tamiflu® ont été constitués dans toute l'Europe. Mais on oublie souvent que les mécanismes du cycle viral que le médicament vient perturber ont été décrits il y a une quinzaine d'années. En cas d'épidémie, il serait dramatique de devoir attendre aussi longtemps.

Vizier, consortium de 23 laboratoires européens, se propose donc d'anticiper en menant ce projet sans précédent par son ampleur et son ambition: séquencer les génomes de centaines de virus, en décrire les protéines indispensables à la réplication, et identifier sur ces dernières les sites cruciaux qui pourront être bloqués par l'action de médicaments. Bref, disposer d'une panoplie de pré-médicaments, adaptée à chaque famille virale, dans laquelle les chercheurs pourront piocher, le jour venu, pour développer rapidement des parades.

L'ampleur du projet provient du fait que la recherche sur les anti-viraux, comme du reste sur les antibiotiques, a été quelque peu délaissée par les grandes entreprises pharmaceutiques durant les années 1980 et 1990. Seul le virus du sida, et dans une moindre mesure de l'hépatite, étaient alors l'objet de recherches intensives, tant l'on croyait le combat contre les maladies infectieuses gagné grâce aux progrès de la vaccination et de l'hygiène. C'était aller trop vite en besogne, surtout à l'heure d'une mondialisation qui est aussi celle des pathogènes. Les virus évoluent, mutent, se recombinent ou s'adaptent à de nouveaux hôtes, tandis que leurs vecteurs, souvent des insectes, gagnent de nouveaux territoires. "Vizier est né de la crise du SRAS – Syndrome respiratoire aigu sévère – en 2003", explique Bruno Canard. "Cet événement a révélé au grand jour ce que les spécialistes craignaient: la possibilité pour un virus appartenant à une famille que l'on croyait inoffensive pour l'homme, d'avoir un voisin jusque là inconnu apparaître soudainement et devenir un pathogène redoutable. Le SRAS n'est pas un muté, mais un authentique nouveau virus."

Les mystères des épidémies

Cette relative atonie de la recherche sur les anti-viraux à laquelle Vizier se propose de remédier ne doit pas qu'à la frilosité des grandes entreprises pharmaceutiques, réticentes à se lancer sur des marchés incertains et souvent insolvables. De réels obstacles scientifiques doivent également être surmontés, à commencer par la simple identification des maladies. Rémi Charrel, de l'Unité des Virus émergents de la Faculté de médecine de Marseille (FR), partenaire de Vizier, a ainsi passé en revue différentes épidémies de fièvres hémorragiques survenues ces dernières années, principalement dans les pays tropicaux. "Dans 79 % des cas", raconte-t-il, "on ignore la date du début de l'épidémie. Dans 38 %, on ignore les voyages éventuels des malades, ce qui empêche de retracer son extension. Et dans 27 % des cas, on ne dispose d'aucuns éléments cliniques sur la maladie."

Autant dire que les données sont pour le moins parcellaires! Mais, à l'autre bout de la chaîne qui mène de l'identification épidémiologique d'une maladie nouvelle à l'invention d'un médicament pour la traiter, d'autres difficultés surviennent. Les infections virales sont, en effet, souvent aussi fulgurantes que brèves – une semaine à peine de maladie pour le terrible virus Ebola. Comment, dans ces conditions, avoir le temps d'organiser un essai clinique?

Le problème ne concerne pas que les pays du Sud, aux systèmes de santé publique souvent défaillants. Pilar Najarro, de la société britannique Arrow Therapeutics, en a ainsi fait l'expérience en travaillant sur une molécule prometteuse contre le virus respiratoire syncytial, causant les épidémies de bronchiolite des nourrissons qui encombrent chaque hiver les services pédiatriques des hôpitaux européens. "Il nous était très difficile d'être prêt pour organiser des essais à tout moment, car on ne pouvait savoir quand l'épidémie surviendrait", témoigne la chercheuse.

Imaginer les virus de demain

Dernière difficulté de la recherche d'anti-viraux: comment inventer dès aujourd'hui des médicaments contre des virus qui n'existent peut-être pas encore? "La virologie appliquée est faite d'histoires inattendues", résume Ernie Gould, du Center for Ecology and Hydology d'Oxford, partenaire de Vizier. Pour résoudre cet obstacle, les collections virales conservées par son équipe ont été passées au crible pour y sélectionner 300 virus représentatifs à la fois des différentes familles connues et des différentes pathologies redoutées. Le choix initial du projet est de se focaliser sur les virus à ARN (dont le matériel génétique est constitué d'un Acide Ribonucléique (ARN), et non d'un ADN, comme chez tous les êtres vivants), car ils sont responsables de la majorité des maladies émergentes. Ce sont aussi souvent les plus redoutables pathogènes connus, et leur manipulation nécessite des conditions de sécurité draconiennes, que n'assurent que les laboratoires dits de niveau P4 (2). Dans le cadre de Vizier, leurs génomes sont séquencés, et comparés par bioinformatique pour y identifier les protéines indispensables à la réplication virale. Les structures moléculaires tridimensionnelles de ces protéines sont ensuite étudiées dans un des neuf centres de cristallographie européens partenaires du projet, dans l'objectif d'identifier les sites indispensables à leur activité. Ces données sont enfin analysées par les spécialistes du drug design, dont celle d'Erik De Clercq de la Katholieke Universiteit Leuven (BE), à qui l'on doit quelques-unes des plus grandes avancées en matière de médicaments contre le VIH. A charge pour eux de valider la pertinence de ces cibles, et de définir les familles de composés chimiques qui pourront les atteindre pour perturber la réplication du virus, comme des poignées de sable jetées dans la machine moléculaire finement réglée du virus.

Deux ans après le lancement du projet, financé à hauteur de 13 millions € par l'Union, où en est-on? La première conférence industrielle et scientifique de Vizier, qui s'est tenue le 27 avril dernier à Marseille, a été l'occasion pour les partenaires du projet de se féliciter du terrain parcouru: 180 génomes viraux séquencés, près de 150 protéines indispensables à leur réplication purifiées et analysées, et quatre nouvelles structures protéiques décrites chaque mois… soit une avance de plusieurs mois sur le calendrier initialement prévu.

"L'originalité de Vizier est de réunir en une culture de projet différentes disciplines qui, jusque là, ne se parlaient guère: l'épidémiologie, la génomique moléculaire, la virologie, la cristallographie et le drug design", précise Bruno Canard. "Ce n'est pas par hasard qu'un tel projet soit né en Europe, dans le cadre d'une coopération mutuelle, pour le profit de tous. Aux Etats-Unis, la concurrence féroce entre laboratoires a longtemps freiné le lancement d'une telle initiative coopérative, qui n'a pu voir le jour qu'en 2006… Ce qui nous donne, là aussi, un coup d'avance."

Mikhaïl Stein

  1. comparative structural genomics on VIral enZymes InvolvEd in Replication.
  2. Les laboratoires pathogènes de classe 4 (P4), de haute dangerosité, peuvent abriter des micro-organismes très pathogènes. Totalement hermétiques (sas de décontamination, portes étanches, etc.), ils assurent une protection maximale à ceux qui y travaillent.

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Une valorisation diversifiée

Si l'on ne compte que deux sociétés privées parmi les 23 partenaires de Vizier – la française BioXtal de Strasbourg et la britannique Global Phasing de Cambridge –, la question du développement industriel des recherches sur les anti-viraux est prise très au sérieux par les responsables du projet. Une cellule de valorisation industrielle a été mise en place. Elle coordonne, pour l'ensemble des laboratoires académiques partenaires, la gestion de la propriété intellectuelle engendrée par les travaux du consortium. Tests diagnostics, cibles potentielles de médicaments et, à terme, famille de molécules susceptibles d'action antivirale sont ainsi brevetés méthodiquement, quitte à retarder la publication des résultats dans les revues scientifiques. "Nous avons choisi de ne pas nous lier à une big pharma", explique le responsable de la cellule de valorisation, Jean-Louis Romette, "mais de choisir au cas par cas le partenaire industriel le mieux à même de mener à bien la production d'un nouveau médicament issu de nos recherches."

Deux accords ont ainsi déjà été conclus: l'un avec Sanofi Aventis, pour l'essai d'un médicament prometteur contre l'épidémie de chikungunya qui sévit actuellement dans l'Océan indien; l'autre avec Novartis, dont l'Institut de médecine tropicale de Singapour organise les essais d'un nouvel antiviral contre la dengue (voir article « Les défis de la dengue »). Enfin, Vizier travaille en étroite collaboration avec l'International Consortium on Antivirals (ICAV), une organisation à but non lucratif, fondée en 2004, réunissant en réseau des acteurs académiques et privés de la recherche sur les antiviraux. "Nous travaillons en aval de Vizier", explique le canadien Jeremy Carver, président de l'ICAV. "En mutualisant les ressources et les compétences, nous visons à commercialiser d'ici trois ou quatre ans, et pour un coût inférieur de 75 % au prix du marché, de nouvelles molécules contre la grippe, le sida, la dengue, les hépatites et les fièvres hémorragiques comme Ebola."



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